Клиническое исследование этого режима было проведено у 32-летнего пациента с муковисцедозом и пневмонией, вызванной Burkholderia cepacia, резистентной ко всем исследованным антибиотикам. МПК меропенема составила 8 мг/л и пациент был успешно излечен меропенемом в дозе 2 г через 8 часов в виде 3-часовой инфузии. После забора образцов крови и определения концентрации меропенема у данного пациента было показано, что при этом режиме дозирования при МПК 8 мг/л достигались 52% T>МПК.
Сравнение фармакодинамических показателей меропенема и имипенема
антибиотик резистентность фармакодинамика меропенем
В таблице 2 представлена вероятность достижения фармакологических параметров в отношении наиболее актуальных возбудителей нозокомиальных инфекций [24]. Оба карбапенема обладали очень высоким бактериостатическим (30% T>МПК) и бактерицидным (50% T>МПК) потенциалом. Однако для достижения цели профилактики появления мутаций (100% T>МПК) фармакодинамические показатели оказались выше у меропенема для S. marcescens (57%), E. cloacae (71%) и K. pneumoniae (91%). Против P. aeruginosa целевые показатели меропенема и имипенема в отношении бактериостатического и бактерицидного эффекта оказались одинаковыми; в отношении профилактики мутаций (100% T>МПК) показатели меропенема оказались примерно в 2 раза выше, однако даже этот уровень оказался не слишком высоким. Вероятность достижения бактериостатического, бактерицидного и 100% T>МПК в отношении A. baumannii, соответственно, на 5, 9 и 29% выше у имипенема, чем у меропенема. Для меропенема наиболее сложным было достижение показателей 50% и 100% T>МПК, показатели имипенема также не были удовлетворительными при 100% T>МПК.
Снижение дозировки меропенема в клинических условиях
Одной из проблем клинического применения карбапенемов является их стоимость по сравнению с другими b-лактамными антибиотиками. С учетом высокой активности препаратов in vitro, их высокой клинической эффективности предпринимаются попытки снижения затрат с помощью обоснованного варьирования дозировки препарата.
В ретроспективном клиническом исследовании меропенема 100 пациентов получили обычную дозу меропенема и 192 - альтернативную [26]. Изменение дозировки оказалось успешным у 99% пациентов. В первой группе пациенты получали препарат по 1 г через 8 часов (77%) или 1 г через 12 часов (23%) при почечной недостаточности. Во 2 группе (альтернативный режим) пациенты получали меропенем в дозе 500 мг через 6 часов (68%) или по 500 мг через 8 часов (32%) из-за почечной недостаточности. Не выявлено различий между группами по демографическим показателям, сопутствующей патологии (Charlson Comorbidity Index), локализации очага инфекции, продолжительности госпитализации до назначения меропенема или по этиологической структуре. Не было обнаружено различий в назначении сопутствующей терапии между когортами пациентов. Эффективность лечения достоверно не различалась между моно- и комбинированной терапией (95,4 и 89%, p=0,286). Продолжительность лечения, больничная летальность и продолжительность лечения были равными.
При традиционном дозировании у 87 пациентов период разрешения инфекции в среднем составил 3 дня (1-22 дня) по сравнению с 1,5 днями (1-10 дней) у 156 пациентов, получивших альтернативный режим (p<0,0001). Эффективность обычной и альтернативной дозировки достоверно не различалась (90,9 и 92,1%, p=0,72). Полимикробные инфекции, диабет и сепсис снижали эффективность лечения. После исключения этих факторов проведена оценка обоих режимов дозирования с помощью многовариантного регрессионного анализа: наличие сепсиса и полимикробной инфекции приводило к снижению клинического эффекта антибактериальной терапии.
Анализ минимализации затрат указал на достоверное снижение использования препарата в альтернативном режиме. Средние затраты на пациента при традиционном дозировании составили $439,05, при альтернативном - $234,08 (p<0,0001). Таким образом, показана возможность снижения затрат на $204,97 (около 50%) на 1 пациента. В течение года 192 пациента получили альтернативный режим дозирования, что позволило сэкономить почти $40000.
Заключение
Карбапенемы являются активными и безопасными препаратами. Для достижения оптимальных результатов лечения могут применяться различные дозы препаратов в зависимости от особенностей клинической ситуации. При тяжелых и среднетяжелых инфекциях, вызванных флорой с высокой природной чувствительностью и низкой МПК (E. coli и K. pneumoniae), меропенем может применяться в дозе 0,5 г через 6-8 часов в виде 30-минутной инфузии с такой же эффективностью, как и 1 г через 8 часов. Снижение суточной дозы позволяет получать более высокие экономические показатели применения препарата. При лечении тяжелых инфекций применение 0,5 г через 8 часов в виде 3-часовой инфузии, 1 г через 8 часов в виде 30-минутной инфузии или 0,5 мг через 6 часов в виде 30-минутной инфузии позволяет достигать одинаковой бактерицидной активности в отношении чувствительной к меропенему флоры.
При инфекциях с высоким риском неферментирующей флоры (P. aeruginosa, Acinetobacter sp.) или других резистентных грамотрицательных возбудителей применение меропенема по 1 г через 8 часов в виде 3-часовой инфузии или 2 г через 8 часов в виде 30-минутной или 3-часовой инфузии способствует оптимизации фармакодинамических параметров и позволяет увеличить показатель T>МПК.
В отношении более резистентной флоры может быть целесообрана комбинация с аминогликозидами, по крайней мере, на короткий период времени - с целью профилактики развития резистентности. Комбинация с низкими дозами тобрамицина способна снижать появление резистентности при экспериментальных инфекциях, вызванных P. aeruginosa.
Вероятно, другие карбапенемы могут проявлять сходные фармакодинамические свойства, однако это нуждается в доказательствах, так как между препаратами имеются различия в токсичности, фармакокинетике и по другим параметрам.
Указанные режимы оптимизации применения карбапенемов, по-видимому, не могут быть применимы к эртапенему, поскольку он существенно отличается по основным фармакокинетическим параметрам (в частности, более продолжительный период полувыведения).
Литература
1. Сидоренко С.В., Резван С.П., Еремина Л.В., Поликарпова С.В., Карабак В.И., Меньшикова Е.Д., Тишков В.И., Черкашин Е.А., Белобородов В.Б. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей. Антибиотики и химиотерапия, 2005, 50; 2-3: 33-41.
2. Giamarellou H. Prescribing guidelines for severe Pseudomonas infections. J Antimicrob Chemother. 2002; 49:229-233.
3. Jones R.N. Detection of emerging resistance patterns within longitudinal surveillance systems: Data sensitivity and microbial susceptibility. J Antimicrob Chemother. 2000; 46(Suppl B): 1-8.
4. Jones R.N. In vitro evaluation of ertapenem (MK-0826), a long-acting carbapenem, tested against selected resistant strains. J Chemother. 2001; 13:363-376.
5. Mouton J.W., Touzw D.J., Horrevorts A.M., Vinks A.A. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: Clinical implications. Clin Pharmacokinet. 2000;39:185-201.
6. Kollef M.H., Sherman G., Ward S., Fraser V.J. Inadequate antimicrobial treatment of infections: A risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest. 1999;115:462-474.
7. Kuti J.L., Capitano B., Nicolau D.P. Cost-effective approaches to the treatment of community-acquired pneumonia m the era of resistance. PharmacoEconomics. 2002;20:513-528.
8. Craig W.A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antimicrobial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:1-12.
9. Turnidge J.D. The pharmacodynamics of beta-lactams. Clin Infect Dis. 1998;27:10-22.
10. Bustamente C.I., Drusano G.L., Tatem B.A., Standiford H.C. Postantibiotic effect of imipenem on Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1984;26:678-682.
11. Craig W.A., Ebert S.C. Continuous infusion of beta-lactam antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36: 2577-2583.
12. Mouton J.W., van den Anker J.N. Meropenem clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet. 1995;28:275-286.
13. Lomaestro B.M., Rodvold K.A., Danziger L.H. et al. Pharmacodynamic evaluation of extending the infusion time of piperacillin/tazobactam doses using Monte Carlo analysis. In: Program and Abstracts of the 41 ICAAC (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology; 2001:36. Abstract. 1196.
14. Drusano G.L., Preston S.L., Hardalo C. et al. Use of preclinical data for selection of a phase II/III dose for evernimicin and identification of a preclinical MIC breakpoint. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:13-22.
15. Ambrose P.G., Grasela D.M. The use of Monte Carlo simulation to examine pharmacodynamic variances of drugs: Fluoroquinolone pharmacodynamics against Streptococcus pneumoniae. Diagn Microbiol Infect Dis. 2000;38:151-157.
16. Drusano G.L., Preston S.L., Fowler C. et al. Relationship between fluoroquinolone area under the curve: Minimum inhibitory concentration ratio and the probability of eradication of the infecting pathogen, in patients with nosocomial pneumonia. J Infect Dis. 2004; 189: 1590-1597.
17. Paterson D.L., Clark L., Ndirangu M.W. et al. Use of pharmacodynamic principles and stochastic modeling to choose an optimal empiric cefepime dose for suspected Pseudomonas aeruginosa infections within a single institution. In: Program and Abstracts of the 42nd ICAAC (San Diego). Washington, DC: American Society for Microbiology; 2002:9. Abstract.
18. Kuti J.L., Kotapati S., Nightingale C.H. et al. Evaluation of pharmacodynamic target attainment between healthy subject and patient data using Monte Carlo simulation. In: Program and Abstracts of the 43nd ICAAC (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology; 2003:2. Abstract.
19. Kuti J.L., Maglio D., Nightingale C.H., Nicolau D.P. Economic benefit of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts. Am J Health Pharm. 2003;60:565-568.
20. Kotapati S., Nicolau D.P., Nightingale C.H. et al. Clinical and economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts in a large teaching hospital. Am J Health Pharm. 2004;61: 1264-1270.
21. Dandekar P.K., Maglio D., Sutherland C.A. et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.
22. Jaruratanasirikul S., Sriwiriyajan S. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in healthy volunteers following administration by intermittent infusion or bolus injection. J Antimicrob Chemother. 2003; 52: 518-521.
23. Drusano G.L., Louie A., Miller M.H. et al. Prevention of emergence of resistance in Pseudomonas aerugnosa infections through pharmacodynamic dosing and combination chemotherapy In: Program and Abstracts of the International Conference of the American Thoracic Society (Atlanta). New York: American Thoracic Society; 2002. Abstract.
24. Kuti J.L., Florea N.R., Nightingale C.H., Nicolau D.P. Pharmacodynamics of Meropenem and Imipenem Against Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, and Pseudomonas aeruginosa.Pharmacotherapy, 2004; 24(1):8-15.
25. Rhomberg P.R., Jones R.N., for the MYSTIC Program (USA) Study Group. Antimicrobial spectrum of activity for meropenem and nine broad-spectrum antimicrobials: report from the MYSTICProgram (2002) in North America. Diagn Microbiol Infect Dis 2003;47:365-72.
26. Patel G.W., Duquaine S.M., McKinnon P.S. Клинические результаты лечения и снижение стоимости с помощью альтернативных режимов дозирования меропенема в больнице. Pharmacotherapy. 2007;27(12):1637-1643.