Фармакодинамика карбапенемов: повышение эффективности и снижение затрат
Белобородов В.Б.
Введение
Проблема резистентности нозокомиальной флоры является глобальной. Неблагоприятные тензенции роста резистентности отмечаются во всех странах мира, причем актуальность отдельных микроорганизмов может существенно варьировать [1-3]. Одним из факторов преодоления резистентности могла бы быть разработка новых антибиотиков, однако в ближайшие 5-10 лет, по-видимому, появления принципиально новых антибактериальных препаратов ждать не приходится. Поэтому очень важным становится оптимизация применения уже имеющихся антимикробных препаратов.
Проблема резистентности нозокомиальной флоры является глобальной. Неблагоприятные тензенции роста резистентности отмечаются во всех странах мира, причем актуальность отдельных микроорганизмов может существенно варьировать [1-3]. Одним из факторов преодоления резистентности могла бы быть разработка новых антибиотиков, однако в ближайшие 5-10 лет, по-видимому, появления принципиально новых антибактериальных препаратов ждать не приходится. Поэтому очень важным становится оптимизация применения уже имеющихся антимикробных препаратов.
Около 75% антибиотиков, которые применяются в стационаре для лечения тяжелых инфекций - b-лактамные антибиотики. В их числе карбапенемы, обладающие наиболее широким спектром активности и способностью преодолевать актуальные механизмы резистентности важнейших возбудителей нозокомиальных инфекций. В группу карбапенемов в настоящее время входят меропенем, имипенем, дорипенем, эртапенем, биапенем и панипенем (два последних не применяются в РФ). При этом только меропенем, имипенем и в перспективе дорипенем - рассматриваются как препараты для эмпирической терапии пациентов в критическом состоянии или для лечения инфекций, вызванных полирезистентной флорой. Несмотря на высокую активность в отношении широкого спектра грамотрицательной, грамположительной и анаэробной флоры, между ними имеются опеределенные различия. Меропенем и дорипенем более активны в отношении грамотрицательных, имипенем - в отношении грамположительных бактерий. В отличие от них эртапенем не активен в отношении неферментирующих бактерий (P. aerugnosa и Аcinetobacter species) [4].
Карбапенемы обладают близкими фармакокинетическими характеристиками, особенно меропенем, имипенем и дорипенем. Эртапенем отличается очень высоким связыванием с белками, что способствует увеличению продолжительности его полувыведения до 4 часов по сравнению с 1 часом у других карбапенемов [5].
В клинических исследованиях показано, что карбапенемы часто применяют в качестве резерва в отсутствие эффекта от других препаратов. Доказана важность адекватной стартовой терапии, которая существенно снижала летальность реанимационных больных [6]. Рекомендации по более широкому применению карбапенемов обоснованы низкой резистентностью нозокомиальной флоры и высокой клинической эффективностью этой группы препаратов.
Одним из важнейших факторов, способных повысить их эффективность, является оптимизация фармакодинамических параметров, кроме того, этим же способом может быть снижена вероятность развития резистентности и затрат, связанных с лечением тяжелых больных [7]. Сочетание оптимальных режимов дозирования и высокой антибактериальной активности обусловливает получение максимальной эффективности при снижении количества штаммов бактерий, способных выживать, подвергаться мутациям или вызывать рецидивы инфекции [8].
Фармакодинамические показатели
Идеальной дозировкой антибиотика является та, которая создает условия для гибели максимального количества возбудителей инфекции. Достижение максимальной клинической и микробиологической эффективности не должно сопровождаться появлением побочных эффектов. Максимальная эффективность препарата может быть достигнута с помощью различных дозировок препарата. Основным фармакодинамическим показателем для b-лактамных антибиотиков является отношение (в %) периода превышения фармакокинетический кривой значения МПК для конкретного микроорганизма и периода между введениями препарата (%T>МПК) [8]. У пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов наблюдается киллинг микробов, который называют зависимым от времени [9]. Если сывороточная концентрация препарата в 2-4 раза превышает МПК для даного микроорганизма, важнейшим параметром бактериального киллинга является величина %T>МПК. При исследовании in vitro и in vivo у животных было показано, что для пенициллинов оптимальмым является соотношение около 50% T>МПК для достижения бактерицидной концентрации, а для цефалоспоринов - 65-75% [9]. При экспериментальном лечении мышей с инфекциями мягких тканей, вызванными E. coli и P. aeruginosa, для карбапенемов требовалось достижение показателя 20% T>МПК для достижения бактериостатического и 40% - для достижения бактерицидного эффекта. Низкие значения величины T>МПК для карбапенемов были связаны с наличием постантибиотического эффекта в отношении грамотрицательных бактерий [10]. Повышения эффективности можно достигать: 1) путем увеличения дозы препарата при той же кратности введения, т.е. увеличением суточной дозы; 2) путем укорочения интервала между введениями препарата (более частое введение) при постоянной суточной дозе; 3) путем увеличения продолжительности внутривенной инфузии препаратов.
Цефалоспорины для достижения максимального бактериального киллинга требуют 65-75%T>МПК и могут вводиться в виде постоянной инфузии. Для карбапенемов необходима меньшая величина T>МПК и повышение фармакодинамических показателей может быть достигнуто применением продленной инфузии (в течение 3 часов) [7,11].
Необходимо отметить принципиальную связь между выбором дозы препарата и величиной МПК возбудителя: при высоких МПК (резистентная флора) требуется сочетание максимальной суточной дозировки и продолжительного или постоянного введения. Однако для лечения инфекций, в том числе нозокомиальных, но вызванных флорой, не обладающей высокими МПК, могут применяться обычные или даже сниженные дозировки препаратов, способные обеспечить их оптимальные фармакодинамические параметры.
Метод моделирования фармакодинамических показателей
Определение фармакодинамических показателей у каждого конкретного пациента весьма затруднительно и обычно в рутинной клинической практике не применяется. Одним из наиболее достоверных современных методов является моделирование по Monte Carlo, которое позволяет уникальным образом анализировать вероятность достижения целевых фармакодинамических показателей [13-17]. В отличие от оценки средних величин доз, при которых достигается или не достигается заданный показатель T>МПК, этот метод учитывает факторы вариабельности оценки фармакокинетических параметров, режимов дозирования и распределения МПК при расчете вероятности достижения сответствующей фармакодинамической задачи. Например, достижение показателя карбапенемов выше 40%T>МПК коррелирует с максимальным бактериальным киллингом. Моделирование по Monte Carlo позволяет выбрать наиболее важный вид переменной (например, фармакокинетику и МПК) для изучения зависимости дозы препарата и максимального киллинга бактерий или других конечных результатов, например, профилактики возникновения резистентности [9,13-17]. Фармакокинетические данные, необходимые для метода моделирования Monte Carlo, могут быть получены у конкретных пациентов или из результатов опубликованых фармакокинетических исследований у больных или здоровых лиц. Большинство данных были получены в исследованиях на добровольцах, которые, по-видимому, отличаются узким спектром колебаний фармакодинамических величин из-за нормальной функции почек и быстрого выведения карбапенемов. Фармакодинамические параметры пациентов могут существенно отличаться от здоровых лиц. Основными параметрами, влияющими на результаты, являются клиренс и объем распределения. У пациентов в критическом состоянияи объем распределения часто оказывается существенно выше, чем у здоровых лиц, а клиренс может быть снижен. Поэтому для препаратов, которые имеют зависимый от времени киллинг, эти изменения могут компенсировать друг друга и результирующие фармакодинамические показатели часто незначительно отличаются от показателей здоровых лиц [18]. Данные МПК могут быть получены в любой популяции бактерий, выделенных от пациентов профильных отделений или пациентов ОРИТ.
Дозировка препарата
В клинической практике применяют различные дозы препаратов, которые могут быть существенно оптимизированы [3,12]. Это достигается следующими методами: увеличением дозы, увеличением частоты введения препарата (переход с 8 часового на 6 часовой интервал дозирования) и увеличением продолжительности инфузии или комбинации этих методов. Недавно были проведены фармакокинетические исследования на добровольцах, результаты которых использованы для моделирования Monte Carlo, подтвердившего эффективность этого метода для оптимизации фармакодинамического профиля препарата. Необходимо отметить, что подавляющее количество фармакодинамических исследований антибиотиков в настоящее время проведено с целью оптимизации применения меропенема.
Наиболее простым методом оптимизации фармакодинамики меропенема является увеличение дозы или частоты введения. При сравнении дозы меропенема 0,5 г через 6 часов и 1 г через 8 часов было показано, что более низкая разовая доза препарата, которая вводилась более часто, имела такую же эффективность, как стандартная, и приводила к снижению затрат [19]. При МПК 4 мг/л (максимальная концентрация меропенема, при которой микроорганизм рассматривается как чувствительный) было обнаружено, что величина T>МПК для обоих режимов была равной 42% (0,5 г через 6 часов) и 46% (1 г через 8 часов). Эти даные указали на то, что близкие величины T>МПК могут быть достигнуты с помощью разных режимов, но применение низкой дозы с более частым введением приводило к уменьшению потребления антибиотиков и снизило затраты на $38 в сутки на госпитализированного пациента (цены 2001 года). Дозы в 1 г через 6 часов и 2 г через 8 часов также обладали близкими показателями T> МПК: 61 и 58%.
Проведен ретроспективный анализ применения меропенема в дозе 0,5 г через 6 часов и 1 г через 8 часов [20]. Обе группы не различались по демографическим показателям, области инфекции, продолжительности гопитализации и эффективности двух режимов дозирования. Несмотря на ограниченное число пациентов, клиническая эффективность низкой дозы составила 78%, а высокой - 82% (статистические различия недостоверны). При применении разовой дозы 1 г и 0,5 г курсовая доза оказалась 18 и 13 г (р=0,012). Это привело к снижению медианы затрат, связанных с потреблением препарата на пациента с $982 до 576 (p=0,009) (в ценах 2002 года). Реальное снижение затрат на пациента в 2002 году составило $49 и было сопоставимо с результатом, полученным при моделировании. Средняя продолжительность стационарного лечения (8 суток) была одинаковой при применении обоих режимов. Несмотря на включение в исследование небольшого числа пациентов, были получены доказательства преимущества режима 0,5 г через 6 часов перед 1 г через 8 часов, причем величина T>МПК предсказывала эквивалентность этих режимов.
Повышение фармакодинамических показателей с помощью продолжительной инфузии препарата
Другим методом оптимизации фармакодинамики является удлинение времени инфузии препарата. При увеличении периода инфузии меропенема с 30 мин. до 3 ч происходит увеличение показателя T>МПК [21]. Дозы 0,5 г и 2 г через 8 часов применялись в виде 30-минутной и 3-часовой инфузии. При МПК микроба 4 мг/л 30-минутная инфузия 0,5 г препарата достигался 30% T>МПК, а при введении 2 г - 58% T>МПК. При увеличении времени инфузии до 3 часов T>МПК увеличился соответственно до 43 и 73%. При МПК 16 мг/л показатель T>МПК при 30-минутной и 3-часовой инфекции составил 32 и 48%. Таким образом, при 3-часовой инфузии достигался бактерицидный эффект в отношении резистентных к меропенему возбудителей. В другом исследовании меропенема (0,5 мг в виде 3-часовой инфузии) было показано, что при МПК 4 мг/л и 1 мг/л показатель T>МПК составил 47 и 71 % соответственно (р<0,05) [22]. При моделировании введения меропенема в дозе 0,5, 1 и 2 г с различным временем инфузии (0,5, 1, 2 и 3 часа) была изучена вероятность достижения показателя 40% T>МПК в отношении P. aeruginosa (табл. 1). Результаты исследования свидетельствуют, что вероятность достижения заданной концентрации возрастала пропорционально увеличению продолжительности инфузии. Наболее высокие показатели были достигнуты при введении 2 г в течение 3 часов. В отношении P. aeruginosa с МПК 0,25-64 мг/л вероятность элиминации возбудителя была наивысшей при применении максимальной дозы и максимального времени инфузии антибиотика.
Показатель T>МПК при применении 2 г меропенема через 8 часов в виде 3-часовой инфузии при математическом моделировании мог достигать 97% в отношении P. aeruginosa. При применении этих режимов у более чем 80% исследованных период превышения фармакокинетической кривой при МПК 16 мг/л составлял более 40% периода дозирования, что соответствует максимальному киллингу, и весь период дозирования превышала бактериостатический уровень. Этот уровень препарата способен предупреждать появление резистентности к меропенему, так как в 100% он предотвращает мутации и вызвает гибель 80% возбудителей [23].
Проведено сравнительное моделирование применения различных доз и интервалов дозирования в отношении Enterobacteriaceae, Acinetobacter sp и P. aeruruginosa. Доза препарата соответствовала 30-минутной инфузии 1 или 2 г через 8 часов и 3-часовой инфузии 0,5, 1 и 2 г через 8 часов и 1 или 2 г через 12 часов. Результаты моделирования подтвердили, что продолжительная инфузия одной и той же дозы (1 г в течение 30 минут или 3 часов через 8 часов) не будет увеличивать, либо незначительно увеличит бактерицидную активность в отношении различных Enterobacteriaceae (0% для E. coli, Enterobacter cloacae и Serratia sp, на 0,5% - для Klebsiella pneumoniae). Таким образом, продолжительность времени инфузии не влияет на бактерицидность из-за того, что эти бактерии имеют чрезвычайно высокую природную чувствительность к меропенему и 30-минутная инфузия позволяет достигать оптимальных фармакодинамических показателей. Однако высокий уровень препарата, соответствующий бактерицидному, полученный при моделировании продолжительной инфузии низких (3-часовая инфузия 0,5 г через 8 ч) или стандартных доз (3-часовая инфузия 1 г через 12 ч) указывал на целесообразность применения низких суточных доз. Основное преимущество продленной инфузии достигается именно в отношении популяции бактерий с высоким уровнем МПК. В отношении P. aerugonosa моделирование дозы 2 г через 8 часов в виде 3-часовой инфузии указало на достижение бактерицидной концентрации в течение 84% периода дозирования по сравнению с 80% той же самой дозы при 30-минутной инфузии. Предполагается, что доза 2 г через 8 часов в виде 3-часовой инфузии будет применяться для лечения инфекций, вызванных Acinetobacter и P. aeruginosa. Это было подтверждением полученных ранее данных, что 2 г меропенема через 8 часов в виде продленной инфузии позволяют достигать бактерицидного уровня для бактерий, которые рассматриваются резистентными к меропенему (МПК=16 мг/л).