Автореферат: Диагностика и лечение экзогенного аллергического альвеолита

Рисунок 3 Среднее содержание В-лимфоцитов в крови больных с разными вариантами ЭАА (% от общего числа лимфоцитов)

Нарушения функции легких отмечены практически у всех больных с подострым вариантом ЭАА. Чаще всего страдала газообменная функция (у 95,5% больных). Наиболее частым показателем ее нарушения явилось снижение DLCO и РаО2, несколько реже - снижение коэффициента диффузии, но на 12,8% больше, чем при остром варианте ЭАА. Нарушения бронхиальной проходимости зарегистрированы более чем в 80% случаев. Характерно, что снижение всех показателей функции легких, было незначительным (не ниже 60% д.в.). Но величины DLCO и МСВ 50,25, были ниже, чем у больных с острым вариантом ЭАА.

При подостром варианте ЭАА при КТВР у 79,1% больных определялась мелкоочаговая диссеминация в различных отделах легких, более чем у половины пациентов - утолщения междольковых перегородок. КТ картина коррелировала с данными гистологического исследования, отмечающего в дистальных отделах легкого формирование многочисленных макрофагальных гранулем, содержащих многоядерные гигантские макрофаги, гистиоциты и лимфоциты. Примечательно, что характерные для туберкулеза или саркоидоза эпителиоидные клетки, на наличие которых при ЭАА указывают многие авторы (Коган Е.А., 2007; Hammar D., 2007), при электоронно-микроскопическом исследовании были идентифицированы нами как гистиоциты. Это более согласуется с патогенетическими аспектами иммунокомплексного воспаления и имеет определяющее значение в диагностике ЭАА. Количество лимфоидных элементов в составе гранулем заметно варьирует, может быть незначительным, тогда как содержание гистиоцитов и многоядерных макрофагов с признаками лимфоцитарного фагоцитоза по мере развития макрофагальной реакции наоборот возрастает. Это находит свое отражение в эндопульмональной цитограмме, где процентное содержание лимфоцитов почти в 2 раза меньше, чем при остром течении ЭАА, хотя, по прежнему, выше нормы (см. табл.1), индекс СД4/СД8 ниже 1 (см. табл.2). В лаважной жидкости преобладают макрофагальные элементы, среди которых повышено число биосинтезирующих и особенно зрелых одноядерных и многоядерных фагоцитов (см. табл.3), что составляет характерную особенность МФ этого варианта заболевания. Биосинтезирующие макрофаги имеют характерную ультраструктуру, в ядре этих клеток можно определить фигуры митоза, в цитоплазме зрелых фагоцитов - фрагменты апоптозных лимфоцитов. Гибель лимфоцитов путем апоптоза у большинства больных с подострым течением заболевания достигает 49% (рис.4). Среди альвеолярных макрофагов в материале БАЛ выявлены гистиоциты с ультраструктурными признаками умеренно выраженной секреторной и фагоцитарной активности, что отражает активацию фибриллогенеза в интерстиции респираторного отдела.

Рис. 4 Диаграммы распределения лимфоцитов БАЛ на живые и гибнущие путем некроза или апоптоза у больных с разными вариантами ЭАА: а - острый; б - подострый; в - хронический. Окраска Annexin-V и йодид пропидия. Квадрант I - некроз, II - поздний апоптоз, III - живые клетки, IV - ранний апоптоз

Хронический вариант выделен у 24 (22,9%) больных ЭАА: 18 женщин и 6 мужчин, в возрасте от 41 до 76 лет (средний возраст 56,4±1,9), с длительностью заболевания от 1 года до 12 лет (в среднем 3,75 лет). Большая часть из них (72,1%) имели длительный и постоянный контакт с библиотечной и строительной пылью.

Клиническая картина пациентов с хроническим вариантом ЭАА значительно отличалась от таковой при подостром и, особенно, при остром варианте заболевания, и характеризовалась медленным, но постоянным прогрессированием респираторных симптомов, в первую очередь одышки, которая отмечена в 100% случаев. Интенсивность ее значительно выше, чем при других вариантах ЭАА, и оценивалась 2 или 3 степенью тяжести. У 62,5% больных была зарегистрирована крепитация, которая не наблюдалась ни при остром, ни при подостром вариантах. Вместе с тем, почти у половины больных с хроническим течением ЭАА констатировано повышение уровня IgG, но из-за значительного разброса индивидуальных показателей у различных пациентов, его средняя величина оставалась в пределах нормы.

Показатели гемограммы больных с хроническим вариантом в основном находились в пределах референтных значений. При этом индекс CD4/CD8 в крови имел тенденцию к снижению, среднее значение НК-клеток приближено к нормальным величинам, в отличие от острого и подострого вариантов, где уровень их существенно выше (см. рис.1,2). Интересной находкой оказалось обнаружение повышенного уровня IgA у 70% этих больных, что, скорее всего, связано с наличием постоянного «мелкодозированного» контакта с агрессивным агентом, что, в конечном счете, приводит к поддержанию аллергической реакции. При этом повышение уровня преципитирующих антител в крови до средних значений (1:4) отмечено лишь у трети больных с этим вариантом альвеолита, и оно, как правило, не коррелировало с анамнестическими данными. Антитела к различного рода грибам при исследовании крови выявлены не были, при том, что в лаважной жидкости обнаружены ДНК Candida и/или Aspergillus в 10% случаев.

Для всех больных с хроническим вариантом течения ЭАА характерны нарушения газообменной функции легких. Более, чем у половины пациентов (54,2%), то есть значительно чаще чем у лиц с острым и подострым вариантами, происходило снижение ЖЕЛ и ОФВ1. В 2-3 раза чаще, чем при других вариантах альвеолита отмечено снижение показателей РаО2, DLCO, DLCO/VA, а так же проходимости бронхов (МСВ 75,50,25). Общая степень выраженности выявляемых функциональных изменений значительно выше, чем при двух других вариантах заболевания (от 59 до 40% д.в.), что может быть проявлением вторичной рестрикции за счет фиброзной трансформации легочной ткани. Об этом так же свидетельствуют данные КТ картины, где наблюдалось выраженное нарушение архитектоники легочной ткани, развитие признаков «сотового легкого», картину которого можно было видеть у 70,8% больных. У большей части пациентов участки пониженной плотности легочной паренхимы и явления фиброза сочетались с цилиндрическими и тракционными бронхо- и бронхиолоэктазами.

Активация процессов фиброзирования, разные стадии формирования внутриальвеолярных кист и «сотового легкого» наблюдались и в гистологическом материале легочных биопсий. Диффузный интерстициальный и очаговый пневмосклероз сочетался со слабо выраженной клеточной реакцией, главным образом макрофагальной, внутри - и внеклеточными отложениями кальция и/или железа в виде характерных телец Шаумана, что так же отмечает ряд авторов (Черняев А.Л., Самсонова М.В., 2011; D. Hammar, 2007).

При хроническом течении заболевания все показатели эндопульмональной цитограммы не отличались от контрольных значений (см.табл. 1). Для диагностики этого варианта ЭАА лучше использовать показатель индекса соотношения СД4/СД8, который значительно ниже 1 (см. табл.2). Уровень лимфоцитарного апоптоза так же самый низкий, варьирует от 2 до 13 %; некрозы - не зафиксированы (см. рис.4). В МФ БАЛ сохраняется повышенное число зрелых фагоцитирующих макрофагов (см. табл.3), среди которых, по прежнему, встречаются гистиоциты с характерной ультраструктурной организацией, с более выраженной секреторной активностью, что указывает на значительную активацию процессов фибриллогенеза при этом варианте заболевания.

Рецидивирующий вариант ЭАА выделен впервые. Его развитие отмечено у 8 ранее излеченных пациентов:6 женщин и 2 мужчин в возрасте от 40 до 54 лет, которые прекратили контакт с причинным агентом и сохраняли стабильное состояние от полугода до 2 лет. Рецидив заболевания возникал при повторном контакте с аллергеном, в 50% случаев - с плесневыми и дрожжеподобными грибами. В клинической картине заболевания респираторные симптомы незначительной степени интенсивности сочетались с признаками интоксикации в равных пропорциях.

Рецидивирующий вариант течения ЭАА можно определить как - возникновение признаков болезни не менее чем через 6 месяцев после полного их исчезновения, которое расценивалось как выздоровление. Определение уровня преципитирующих антител в крови этих пациентов оказалось неинформативным.

Нарушение легочной функции отмечено практически у всех пациентов, и выражалось в снижении РаО2 и всех показателей бронхиальной проходимости, особенно МСВ 25 (до 45,2±5,4% д.в.). На КТВР характерно значительное распространение симптома «матового стекла» (от 25% до 90% от доли легкого) сочетающееся с интерстициальными изменениями в виде фиброзных плевропульмональных тяжей и утолщений междолькового интерстиция, понижения легочной плотности, что, скорее всего, связано с возникновением острого процесса на фоне «скомпрометированной» легочной ткани в результате предыдущего эпизода заболевания. Данные КТВР находили свое подтверждение в морфологической картине дистальных отделов легкого, где на фоне фиброзных изменений появляются свежие мононуклеарные инфильтраты с преобладанием лимфоцитов и плазматических клеток, с небольшой примесью лейкоцитов, тучных клеток и многоядерных макрофагов. Это свидетельствует об обострении процесса и согласуется с данными цитологического исследования БАЛ, где вновь возрастает содержание лимфоцитов (см.табл.1) и неактивированных молодых макрофагов (см.таб.3). Среди зрелых фагоцитов определяются липофаги, а также плазматические и тучные клетки; последние - в стадии дегрануляции.

Особенности лечения больных с различными вариантами ЭАА.

С учетом характера течения ЭАА были разработаны схемы комплексной терапии, дана оценка эффективности лечения для каждого из выделенных вариантов.

Острый вариант ЭАА.

Все пациенты с острым вариантом ЭАА методом рандомизации разделены на две группы: основную (1) и контрольную (2). В 1 группу вошли 14 человек, 9 мужчин и 5 женщин, в возрасте от 23 до 73 лет (средний возраст 42,4±4,2 лет). Больным 1 группы назначены высокие дозы ИГКС препарата - флютиказона, 2500 мкг в сутки. Его применение сочеталось с регулярным использованием операций плазмафереза с целью удаления из крови больных ЭАА циркулирующих иммунных комплексов, количество которых особенно высоко при остром варианте заболевания. Плазмаферез выполняли 3 раза с интервалом в 7-8 дней по общепринятой методике. За одну операцию удаляли 700-900 мл. плазмы. Больным 2 группы (контрольной) назначена стандартная терапия системными ГКС препаратами. Доза препарата в пересчете на преднизолон составляла 15 мг в сутки, в среднем 0,25 мг/кг. Терапия в обеих группах продолжалась 1 месяц.

После проведенной терапии получены сходные результаты обеих группах. Достигнута выраженная положительная динамика показателей КИ и КТВР (табл. 4).

Таблица 4

Динамика показателей КИ и данных КТВР у больных острым ЭАА до и после лечения

Получено достоверное увеличение большинства показателей функции легких, как в основной, так и в контрольной группе; в последней повышение МСВ 50 было выражено в большей степени (табл.5).

Таблица 5

Показатели функции лёгких у больных острым ЭАА до и после лечения

В обеих группах без существенных изменений осталась величина показателя DLCO/VA. В группе пациентов получающих монотерапию системными ГКС, в 18,2% случаев отмечены нежелательные побочные реакции: декомпенсация сахарного диабета, развитие артериальной гипертензии, язвенное поражении ЖКТ, тромбоз вен нижних конечностей, что не наблюдалось в основной группе. Поэтому предложенная схема лечения с использованием флютиказона в комбинации с плазмаферезами может служить альтернативой системной ГКС терапии при остром варианте ЭАА, особенно у пациентов с наличием сопутствующих заболеваний.

Подострый вариант ЭАА.

Все 43 пациента с подострым вариантом ЭАА так же разделены на 2 группы: основную (3) и контрольную (4). В основную группу вошли 24 человека: 6 мужчин и 18 женщин, в возрасте от 23 до 73 лет (средний возраст 51,4±2,6 лет). Им предложена новая схема терапии, которая заключалась в применении длительных небулайзерных ингаляций амброксолом (15 мг/сутки) 2 раза в день в сочетании со сниженной дозой системных ГКС 10 мг/сутки (в пересчете на преднизолон). Пациентам 4 группы (контрольной) проводилась стандартная терапия системными кортикостероидными препаратами в дозе 20 мг в сутки. В эту группу вошли 19 человек: 8 мужчин и 11 женщин, в возрасте от 22 до 66 лет (средний возраст 45,9 ±3,1 лет). Терапия в обеих группах продолжалась 2 месяца.

В результате проведенного наблюдения установлено, что клиническая картина заболевания, включая толерантность к физической нагрузке, динамика КИ и данных КТВР (в виде уменьшения площади распространения диссеминации и симптома «матового стекла») улучшились в обеих группах (табл.6).

Показатели газообменной функции легких (DLCO, РаО2) достоверно возросли только у лиц 3 группы (табл.7).

Таблица 6

Динамика КИ и данных КТВР у больных подочтрым ЭАА до и после лечения