Материал: Частная вирусология 1
226
2. ДНК-содержащие вирусы
2.1. Аденовирусы (семейство Adenoviridae)
Таксономическое положение. Семейство Adenoviridae включает 5
родов: Atadenovirus (геном этих вирусов обогащен А-Т-парами, эти вирусы вызывают заболевания у крупного и мелкого рогатого скота, объединяют 8 видов), Aviadenovirus (аденовирусы птиц, 14 видов),
Ichtadenovirus (аденовирусы рыб, 1 вид), Mastadenovirus (аденовирусы млекопитающих, более 40 видов) и Siadenovirus (геном содержит ген сиалидазы, аденовирусы птиц и земноводных, 6 видов). Медицинское значение имеют представители рода Mastadenovirus (вирусы человека и млекопитающих): виды (подроды, группы, геногруппы) Human mastadenovirus A, B, C, D, E, F и G (аденовирусы человека – Human adenovirus, HAdV).
Впервые аденовирусы выделил в 1953 г. У. Роу (W.P. Rowe) из миндалин и аденоидов, удаленных у больных детей (отсюда пошло название вирусов - аденовирусы). Дальнейшие исследования показали, что аденовирусы можно выделить из тканей лимфоглоточного кольца и из фекалий здорового человека любого возраста.
Структура. Аденовирусы являются безоболочечными (не имеют суперкапсида) сферическими частицами диаметром 70-100 нм (рисунок
187).
Рисунок 187 – Электронная микроскопия аденовирусов. Заимствовано из Интернет-ресурсов.
Капсид аденовирусов имеет кубический (икосаэдрический) тип симметрии, он состоит из 252 капсомеров, из них 240 капсомеров
227
образуют 20 равносторонних треугольных граней. В углах этих граней располагается 12 вершинных капсомеров. Так как каждый из 240 капсомеров граничит с шестью соседними капсомерами, они называются гексонами (Hexon). Каждый гексон является тримером белка II. Вершинные капсомеры, в свою очередь, граничат с пятью капсомерами (Peripentonal), поэтому называются пентонами (Penton). Пентоны состоят из основания и отходящей от него нити, которая называется фибриллой (Fiber). Основание пентона состоит из 5 молекул белка III. Каждая фибрилла имеет длину 9-30 нм и заканчивается головкой величиной 4 нм. Фибрилла образована тремя молекулами полипептида IV и состоит из 3 доменов (N-терминального домена, гибкого стержня и С-терминального домена). Гексоны, пентоны и фибриллы построены из разных белков (полипротеинов).
Вцентре вириона располагается сердцевина, состоящая из двуспиральной линейной ДНК, связанной с тремя полипептидами, в том числе с концевым белком ТР (terminal protein). Сердцевина представляет собой структуру из 12 петель. Вершины петель совпадают с вершинами капсида, поэтому на срезе сердцевина образует фигуру, подобную цветку.
Взрелой вирусной частице содержится 13 структурных белков, в том числе вершинный белок IIIa (capsid vertex protein), пре-протеин VI
(Endosome lysis protein, Protease cofactor), гексон-переплетающий протеин IX (Hexon-interlacing protein), гексон-связанный протеин VIII (Hexonlinking protein), гистоноподобный нуклеопротеин VII (Histone-like nucleoprotein), коровый протеин Х (Core protein), протеин V,
соединяющий сердцевину с капсидом (Core-capsid bridging protein). Структура аденовирусов представлена на рисунке 188.
X |
V |
VII |
Протеаза |
Фибрилла |
Пентон |
Перипентонал |
Гексон |
IIIa
VI
IX
VIII
ТР |
Рисунок 188 – Структура аденовирусов. Заимствовано с сайта ViralZone.
228
Репродукция вируса. Проникнув в организм человека, вирус прикрепляется концами своих фибрилл к рецепторам клетки. Считается, что рецептором для большинства аденовирусов является молекула CAR
(constitutive androstane receptor – конститутивный рецептор для предшественников андрогенных стероидов андростана). Кроме молекулы CAR в качестве рецепторов для аденовирусов могут быть CD46, CD80, CD86 и др. Аденовирусы с короткими фибриллами прикрепляются к поверхности клетки только с помощью утолщения на конце фибриллы. Аденовирусы с длинными фибриллами вначале взаимодействуют фибриллой с первичным рецептором, а затем с помощью RGD-петли у основания пентона соединяется с клеточными интегринами. В дальнейшем происходит эндоцитоз вириона и его доставка к клеточному ядру. В цитоплазме клетки вблизи клеточного ядра происходит частичная декапсидация вириона. После этого вирусная ДНК через поры ядерной мембраны проникает в ядро клетки. В процессе проникновения в ядро ДНК полностью освобождается от белков (окончательная депротеинизация). В ядре клетки ДНК существует в форме эписомы, не интегрированной в клеточную хромосому.
Репликация вирусной ДНК происходит в ядре клетки. Белки капсида образуются в цитоплазме клетки и затем транспортируются в клеточное ядро, где происходит первоначальная сборка дочерних вирионов. Структурные белки аденовирусов синтезируются в большом избытке, поэтому они накапливаются в ядре в виде кристаллов (рисунок
189).
Рисунок 189 – Внутриядерные кристаллоподобные скопления аденовирусов. Электронная фотография. Заимствовано из Интернетресурсов.
229
Выход дочерних вирионов происходит литическим путем (при разрушении клетки). Цикл репродукции аденовирусов представлен на рисунке 190.
Проникновение
Ядро |
Эндоцитоз и |
декапсидация |
Транслокация |
в ядро |
Репликация
ДНК
Эписома |
Эписома |
|
Сборка и |
|
упаковка |
|
вирусов |
Транскрипция |
|
мРНК
Лизис |
Трансляция |
|
|
|
Вирусные |
|
белки |
Рисунок 190 – Цикл репродукции аденовирусов. Заимствовано из Интернет-ресурсов
Цикл репродукции аденовирусов может привести либо к лизису клетки, либо к формированию латентной инфекции (в клетках лимфоидных органов). Некоторые типы аденовирусов вызывают онкогенную трансформацию (опухоли у грызунов, но не у людей).
Антигенная структура. По антигенной структуре аденовирусы подразделяются на 67 серотипов, которые объединены в 7 групп (таблица
5).
Таблица 5 – Классификация аденовирусов человека (Епифанова Н.В., Новикова Н.А., 2014 г.)
Группа (вид) |
Серотип |
Место репликации |
А |
12, 18, 31, 61 |
Желудочно-кишечный тракт |
В1 |
3, 7, 16, 21, 50 |
Респираторный тракт |
В2 |
11, 14, 34, 35, 55 |
Печень, мочевыводящие пути |
С |
1, 2, 5, 6, 57 |
Респираторный тракт |
D |
8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, |
|
|
20, 22, 23, 24, 25, 26, 27, |
|
|
28, 29, 30, 31, 32, 33, 36, |
|
230
|
37, 38, 39, 42, 43, 44, 45, |
Конъюнктива и др. |
|
46, 47, 48, 49, 51, 53, 54, |
|
|
56, 59, 60, 60а, 62, 63, |
|
|
64, 65, 67 |
|
E |
4 |
Респираторный тракт |
F |
40, 41 |
Желудочно-кишечный тракт |
G |
52 |
Желудочно-кишечный тракт |
Резистентность. Во внешней среде аденовирусы достаточно устойчивы. При комнатной температуре сохраняются до 2 недель. В воде при температуре 4ОС сохраняют жизнеспособность 2 года. Погибают от воздействия УФ-лучей и хлорсодержащих препаратов. Они выдерживают нагревание до 50°С, два месяца сохраняют жизнеспособность при 4°С, сохраняются в замороженном состоянии и при лиофилизации, устойчивы при рН 5,0-9,0.
Эпидемиология. Аденовирусные инфекции имеют широкое повсеместное распространение среди людей, чаще среди детей до 14 лет. Источником инфекции являются больные люди и вирусоносители. Механизмы передачи инфекции – аэрогенный, контактный и фекальнооральный. Пути передачи – соответственно воздушно-капельный (при разговоре, кашле, чихании), контактно-бытовой (через контаминированные вирусом предметы обихода) и алиментарный (пищевой). Заболеваемость отмечается в течение всего года, но подъемы заболеваемости чаще встречаются в осенне-зимний и зимне-весенний периоды. Отмечаются вспышки и спорадическая заболеваемость.
Патогенез. Аденовирусы обладают эпителиотропностью, поражая эпителий респираторного тракта, кишечника, конъюнктивы. В слизистых оболочках дыхательных путей, кишечника и конъюнктивы происходит первичная репродукция аденовирусов. Вначале поражается эпителий слизистой оболочки носа, задней стенки глотки и миндалин, затем вирус проникает в нижние отделы респираторного тракта (“ползучий” характер поражения). По лимфатическим путям вирус проникает в регионарные лимфатические узлы. При аденовирусной инфекции отмечается виремия.
По типу поражения чувствительных клеток различают 3 типа аденовирусной инфекции:
1. Продуктивная инфекция сопровождается гибелью клетки после выхода из нее дочерних вирионов. Однако инфекционностью обладают лишь 1-5% образовавшихся вирионов. В некоторых случаях отмечается низкопродуктивная инфекция (малое количество