Курсовая работа (т): Антиадренергические средства

Октадин и орнид, замедляя реполяризацию окончаний адренергических аксонов, препятствуют проникновению в нервные окончания Са²⁺, необходимых для экзоцитоза и выхода медиатора в синаптические щели. Относительно октадина такой способ нарушения импульсного высвобождения медиатора есть начальным, тем не менее не единым. Главный механизм заключается в том, что октадин переносится транслоказою пресинаптической мембраны вглубь аксона и, занимая транспортную систему, ухудшает обратное увлечение (возвращение) норадреналина. Накапливаясь в нервных окончаниях, октадин высвобождает норадреналин с пузырьковых и запузырьковых депо. Последний частично разрушается МАО в адренергических невронах, частично проникает в синаптические щели, чем обусловленная начальная адреномиметическа фаза действия октадина. Через 2-3 ч с исчерпанием запаса норадреналина уменьшается импульсное высвобождение медиатора, а вместе с тем и эффекты симпатичных нервов.

Адреноблокирующие средства

Адреноблокирующие средства блокируют адренорецепторы клеток исполнительных органов, которые теряют чувствительность к медиатору норадреналина и других адреномиметиков и на протяжении определенного времени не реагируют на адренергические импульсы [4].

α-Адреноблокатори. Не влияя на функцию адренергических невронов, но блокируя постсинаптические α-адренорецепторы тучных мышц сосудистой стенки, α-адреноблокатори уменьшают или целиком прекращают симпатическое сосудосуживающее влияние. Вследствие уменьшенного поступления сосудосуживающих импульсов тонус тучных мышц стенки артерий, артериол, венул и вен снижается, вследствие чего снижается общее периферическое сопротивление сосудов и системный артериальный (преимущественно диастолический), а также центральное венозное давление. α-Адреноблокаторы уменьшают влияние симпатичных нервов и адреналина на матку, на тучную мускулатуру селезенки, мышца-расширитель зрачка, но не изменяют их влияния на клетки, которые имеют β-адренорецепторы: миокардиоциты, тучные мышцы трахеи, бронхов, гепатоциты.

β-Адреноблокатори. Конкурентно блокируя β-адренорецепторы миокардиоцитов отстраняют влияние симпатичных нервов и циркулирующего в крови адреналина на сердечную мышцу. Уменьшение симпатико-адреналовых влияний приводит к уменьшению частоты и снижение силы сокращений сердца, к уменьшению минутного объема крови (сердечного выброса) и, как следствие - к снижению потребности сердца в кислороде. Одновременно снижается возбуждаемость и проводимость миокарда. Уменьшению возбуждаемости миокардиоцитов под влиянием анаприлину и надололу оказывает содействие присущее им местноанестезирующее действие.

8. Методы получения некоторых препаратов

Метопролол

1.       5 г п- (-этоксиэтил) - фенола (1), 100 мл эпихлоргидрина и 0,5 мл пиперидина кипятят на водяной бане на протяжении 10 часов [5]. После смесь упаривают под вакуумом, и к остатку прибавляют хлороформ, с последующей экстракцией раствором соляной кислоты. Хлороформный слой промывают водой, сушат и упаривают под вакуумом. Получают 3 - [п- (-метокси) - фенокси] - 1-хлорпропан-2-ол (3).

.       

.        Продукт предыдущей стадии (3) растворяют в 20 мл изопропилового спирта [5]. К раствору прибавляют 10 мл изопропиланина и кипятят в автоклаве на водяной бане на протяжении 10 часов. После этого, реакционную смесь упаривают под вакуумом и остаток встряхивают с 2Н NaCl и эфиром. Эфирный слой отделяют, сушат и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают в петропейном эфире. Получают 1-изопропиламино3 - [п- (-мет оксиэтил) - фенокси] - пропинол-2 (4). Температура плавления Т_пл=83˚.

Теразозин

1.       194 г пиперидина гидрата растворяют в 250 мл воды [6]. Раствор подкисляют 6Н HCl до рН≈4,5, после чего прибавляют 130,5 г фуролхлорида (2), который предварительно был растворен в 10% NaCl до рН≈8,5. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над MgSO₄ и потом фильтруют. После упаривания получают 108,2 г продукта (3). Выход 60%. Температура плавления Т_пл=69.70˚С.

.        Фуроилпиперизин (3) из предыдущей стадии растворяют в 250 мл метилового спирта, прибавляют туда же 9 г никеля Ренея и проводят гидрогенизацию при 3 атм [6]. После прекращения поглощения Н₂ катализатор отфильтровывают, а растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают в изопропиловом спирте. Получают 35,2 г продукта (4). Т_кип=120.125/0,2 мм рт. ст.

.        К 800 мл безводного аммиака в тетрагидрофуране при комнатной температуре прибавляют 30 г 2,4-дихлоро-6,7-диметоксихиназолина (5) [7, 8, 9]. Смесь греют на протяжении 47 часов. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают в метаноле. Получают 19 г 2-хлоро-4-аммино-6,7-диметоксихиназолина (6). Температура плавления Т_пл=302˚С.

.        К 7 г продукта предыдущей стадии (6), растворенного в 50 мл метоксиэтаноле, прибавляют 10,8 г тетрагидрофуроилпиперази на (4) и смесь греют на протяжении 3 часов [6]. Смесь концентрируют и прибавляют туда раствор соды. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Промытый осадок суспендируют в метаноле и подкисляют HCl. Полученный раствор концентрируют и осадок перекристаллизовывают в изопропиловом спирте. Получают 8,12 г продукта (7). Т_пл=278.279˚С.

Анаприлин

1.       Смесь 4,4 частей 1-хлор-3- (1-нафтокси) - 2-пропанола и 16 частей изопропиламмина нагревают в колбе при температуре 70.80˚С на протяжении 10 часов [10]. После этого смесь охлаждают и вливают 50 частей воды. Реакционную смесь подкисляют 2Н соляной кислотой и потом промывают 50 частями эфира. Водный слой отделяют и осветляют углем, после чего промывают 2Н раствором NaOH при температуре 0˚С. Реакционную смесь фильтруют. Осадок промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из циклогексана. Получены кристаллы с точкой плавления Т_пл=96˚С

9. Фармакопейный анализ

Атенолол

Atenololum

₁₄H₂₂N₂O₃

М. в.266,3

Атенолол содержит не меньше 99,0 % и не больше 101,0 % (RS) - 4 - [2- (гидрокси-3-изопропиламинопропокси) - фенил] - ацетамина, в перерасчете на сухое вещество [11].

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Умеренно растворимый в воде Р, растворимый в этаноле Р, мало растворимый в метиленхлориде Р, практически не растворимый в эфире Р.

Идентификация

A. Температура плавления 152-155°С.. 0,100 г субстанции растворяют в метаноле Р и доводят объем раствора тем самым растворителем до 100 мл. 10,0 мл полученного раствора доводят метанолом Р к объему 100 мл. Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора в области от 230 нм до 350 нм должен иметь два максимума при длине волны 275 нм и 282 нм. Отношение оптической плотности в максимуме при длине волны 275 нм к оптической плотности в максимуме при длине волны 282 нм должно быть от 1,15 до 1, 20.. Инфракрасный спектр поглощения субстанции должны отвечать спектру ФСЗ атенололу.

D. Определения проводят методом тонкослойной хроматографии, используя как тонкий пласт силикагелъ GF₂₅₄Г.

Испытуемый раствор. 10 мг субстанции растворяют в 1 мл метанола Р.

Раствор сравнения. 10 мг ФСЗ атенолола растворяют в 1 мл метанола Р.

На линию старта хроматографической пластинки наносят 10 мкл (100 мкг) испытуемого раствора и 10 мкл (100 мкг) раствора сравнения. Пластинку помещают в камеру со смесью растворителей раствор аммиака концентрированный P1 - метанол Р (1: 99). Когда фронт растворителей пройдет 15 см от линии старта, пластинку вынимают из камеры, сушат на воздухе и пересматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

На хроматограмме испытуемого раствора должно проявляться основное пятно на уровне основного пятна на хромaтoгpaмме раствора сравнения, соответствующее ей по размеру.

Испытание на чистоту

Раствор S. 0.10 г субстанции растворяют в воде P и доводят объем раствора тем самым растворителем до 10 мл.

Прозрачность раствора. Раствор S должны быть прозрачным.

Цветность раствора. Окраска раствора S должны быть не интенсивнее, чем эталон 6 шкалы наиболее подходящего цвета.

Оптическое вращение. От +0.10° до - 0.10°, в перерасчете на сухое вещество. Определения проводят для раствора S.

Cопутствующие примеси. Определения проводят методом жидкостной хроматографии.

Испытуемый раствор (а).50,0 мг субстанции растворяют в 20 мл подвижной фазы и доводят объем раствора подвижной фазой до 25,0 мл.

Раствор сравнения (а).0,5 мл испытуемого раствора (а) доводят подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b).50,0 мг ФСЗ атенололу для валидации колонки растворяют в 0,1 мл диметилсульфоксида Р, если необходимо, слегка нагревая в водяной бане на протяжении нескольких секунд, и доводят объем раствора подвижной фазой до 25,0 мл.

Хроматографирование проводят на жидкостном хроматографе с УФ-детектором при следующих условиях:

a)       колонка из нержавеющий стали размером 0,15 м * 4,6 мм, заполненная силикагелем для хроматографии октадецилсилильным P с размером частиц 5 мкм;

b)      подвижная фаза: 1,0 г натрия октансульфонamа Р и 0,4 г тетрабутиламония гихдросульфата Р растворяют в 1 л cмеси тетрагидрофуран Р - метанол Р - раствор 3,4 г/л калия дигидрофосфата Р (20: 180: 800) и доводят рН кислотой ортофосфорной Р до 3,0;)         скорость подвижной фазы 1,0 мл/мин;)  детектонирование при длине волны 226 нм.

Уравновешивают колонку при скорости подвижной фазы 1.0 мл/мин на протяжении около 30 мин.

Хроматографирують 10 мкл раствора сравнения (а). Чувствительность системы регулируют таким образом, чтобы высота основного пика составляла не меньше 50 % шкалы регестрирующего устройства.

Хроматографирують 10 мкл раствора сравнения (b). Полученная хроматограмма должна быть аналогичной к образцу хроматограммы, что прибавляется к ФСЗ атенололу для валидaци колонки: пик бис-эфира выходит первым и отделяется от пика третичного амина, который обычно выходит пиком с двумя максимумами. Если необходимо, регулируют содержимое натрия октансульфоната в подвижной фазе. Увеличение содержимого натрия октансульфоната увеличивает время содержания третичного амина.

Попеременно хроматографирують 10 мкл испытуемого раствора (a) и 10 мкл раствора сравнения (а). Время хроматографирования должно быть в 4 раза больше времени удержания основного пика. На хроматограмме испытуемого раствора (а) площадь любого пика, кроме основного, не должна превышать половины площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,25 %); сумма площади вcеx пиков, кроме основного, не должны превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,5 %). Не учитывают пики, площади которых составляют меньше 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а).

Если субстанция содержит больше 0,15% биc-эфиpа, ее пригодность надо подтверждать повторным хроматографированием 10 мкл испытуемого раствора (b).

Хлориды. Не больше 0,1 %.50 мг субстанции растворяют в cмеси 1 мл кислоты азотной разбавленной Р и 15 мл воды Р. Полученный раствор должен выдерживать испытание на хлориды без дальнейшего добавления кислоты азотной разбавленной Р.

Аминазин

Aminazinum

Chlorpromazini Hydrochloridum

2-Хлор-10- (3-диметиламинопропил) - фенотиазина гидрохлорид [12].

C_I7H₁₉C1N₂S*HCI

M. в.355,33

Описание. Белый или белый со слабым кремовым оттенком мелкокристаллический порошок. Слегка гигроскопичен, темнеет на свету.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в 95% спирте и хлороформе, практически нерастворим в эфире и бензоле.

Подлинность. 0,05 г препарата растворяют в 10 мл воды, прибавляют 1 мл бромной воды и нагревают до кипения; получается прозрачный светло-малиновый раствор.

,01 г препарата растворяют в 1 мл воды и прибавляют 2 капли концентрированной азотной кислоты. Раствор окрашивается в красный цвет и появляется белая муть. При прибавлении следующих 2-3 капель концентрированной азотной кислоты раствор становится прозрачным и бесцветным.

,1 г препарата растворяют в 5 мл воды и прибавляют 0,5 мл раствора едкого натра, тотчас же выпадает осадок белого цвета; через 5 минут фильтруют через плотный бумажный фильтр. Фильтрат дает характерную реакцию на хлориды.

Температура плавления 194-198°С.

Прозрачность и цветность раствора. 0,25 г препарата растворяют в 10 мл воды. Полученный раствор должен быть прозрачным и окраска его не должна быть интенсивнее эталона, № 5а.

Кислотность. Раствор 0,5 г препарата в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды при добавлении 1 капли раствора метилового красного может окрашиваться в розовый цвет, переходящий от 0,05 мл 0,05 Н раствора едкого натра в оранжево-желтый.

Сульфаты. Раствор 0,2 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате).

Хлорфенотиазин. 0,5 г препарата растирают в маленьком стакане с 10 мл бензола, фильтруют в делительную воронку и бензольный раствор промывают сначала 0,1 Н раствором соляной кислоты (3 раза по 2 мл), а затем водой (2 раза по 2 мл) Промытый бензольный слой фильтруют в фарфоровую чашку, выпаривают досуха на водяной бане, остаток переносят в пробирку 3 мл спирта, прибавляют 1 мл насыщенной на холоду бромной воды и нагревают на кипящей водяной бане около 2 минут до исчезновения желтой окраски от брома. Затем доводят раствор до 8 мл спиртом. Окраска полученного раствора не должна превышать окраски эталонного раствора

Примечание. Приготовление эталонного раствора: 2 г гексагидрата хлорида кобальта (CоCI₂*6H₂O) растворяют в 100 мл воды.

Органические примеси. 0,1 г препарата растворяют в 1 мл спирта.0,01 мл полученного раствора наносят на полоску быстрофильтруюшей бумаги для хроматографии. Хроматографируют нисходящим методом в системе н-бутиловый спирт - вода - уксусная кислота (50: 50:

) до тех пор, пока фронт растворителя не пройдет 12-15 см (примерно 5 часов). Подсушенную на воздухе хроматограмму опрыскивают реактивом Драгендорфа. Не должно быть пятна на линии старта.

Примечание:

. Хроматограмму, проявленную реактивом Драгендорфа, водой не промывают.

. Используют продольно разрезанную бумагу для хроматографии. Перед хроматографированием полоску с нанесенными веществами выдерживают в течение 30 минут в камере для насыщения.

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105°С до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 0,5%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. 0,25-0,30 г препарата (точная навеска) растворяют в смеси 30 мл ацетона и 5 мл раствора ацетата окисной ртути и прибавляют 1 мл насыщенного раствора метилового оранжевого в ацетоне. Титруют 0,1 Н раствором хлорной кислоты до розового окрашивания.