Оглавление
Введение
1. Физиология возбудимых тканей
2. Строение и основные свойства клеточных мембран и ионных каналов
Строение и функции клеточных мембран
Природа возбуждения
3. Физиология нервной ткани
Строение и морфофункциональная классификация нейронов
Рецепторы. Рецепторный и генераторный потенциалы
4. Физиология синапсов
Химические синапсы
5. История вопроса
6. Классификация антиадренергических средств
7. Механизм действиия антиадренергических средств
Симпатолитические средства
Адреноблокирующие средства
8. Методы получения некоторых препаратов
Метопролол
Теразозин
Анаприлин
9. Фармакопейный анализ
Атенолол
Аминазин
Анаприлин
Литература
Человек обычно не ощущает биения своего сердца и поэтому не воспринимает его ритма. Появление же аритмии воспринимается как перебои, нарушение ритма, замирание сердца, учащенное сердцебиение. Многие виды аритмии не представляют серьезной угрозы для жизни, но способны вызвать общее угнетенное состояние организма, однако при первых признаках таких отклонений желательно проконсультироваться с врачом. Аритмия может проявиться как в пожилом, так и в совсем молодом возрасте.
Отклонение от показаний 60 ударов в минуту в сторону уменьшения частоты сердечных сокращений в кардиологии называется брадикардией. Физиологическая брадикардия может развиться под влиянием заболевания вегетативной нервной системы.
Нарушение сердечного ритма напрямую связано с истощенной нервной системой. Аритмия часто возникает у больных с заболеваниями центральной и вегетативной нервной системы.
Артериальная гипертония (АГ) является самым частым сердечно-сосудистым заболеванием, а ее осложнения, прежде всего - мозговой инсульт и инфаркт миокарда, вносят значительный вклад в структуру общей смертности. В настоящее время является абсолютно доказанным, что адекватное лечение АГ способно значительно снизить вероятность этих осложнений и соответственно существенно улучшить прогноз жизни больных. К сожалению, АГ очень часто остается нераспознанной, еще чаще больные, с уже выявленной АГ, не получают полноценного лечения.
Адекватное лечение АГ подразумевает обязательное снижение артериального давления (АД) до нормальных значений.
Для достижения значительного и стойкого снижения АД нередко недостаточно назначения только одного гипотензивного препарата и требуется использовать комбинации различных гипотензивных препаратов.
Совместное назначение дигидропиридинов и β-адреноблокаторов является, пожалуй, наиболее оправданной комбинацией. Оно не только приводит к значительному снижению АД за счет взаимного потенцирования эффекта, но и существенно уменьшает риск появления побочных эффектов каждого из препаратов.
β-Адреноблокаторы уменьшают выраженность активации симпатической нервной системы в ответ на прием дигадропиридинов: они препятствуют появлению тахикардии и уменьшают выраженность эффектов, связанных с избыточной вазодилатацией - покраснения кожных покровов, чувства жара и пр. Дигидропиридины, в свою очередь, уменьшают выраженность брадикардии в ответ на применение β-адреноблокаторов.
Уменьшение частоты сердечных сокращений является благоприятным прогностическим признаком. Именно за счет этого, по мнению большинства исследователей, β-адреноблокаторы обладают способностью улучшать Прогноз жизни у больных высокого риска.
Комбинированная терапия нифедипином и метопрололом давала более выраженный гипотензивный эффект, чем терапия только нифедипином. На фоне применения только нифедипина частота сердечных сокращений незначительно увеличивалась, при добавлении к терапии нифедипином метопролола наблюдалось существенное уменьшение этого показателя.
Комбинированная терапия дигадропиридиновыми антагонистами кальция и β-адреноблокаторами приводит к более выраженному снижению АД, чем монотерапия каждым из этих препаратов и значительно снижает риск появления побочных и неблагоприятных эффектов.
антиадренергическое средство клеточная мембрана
Основным свойством живых клеток является раздражимость, т.е. их способность реагировать изменением обмена веществ в ответ на действие раздражителей [1]. Возбудимость - свойство клеток отвечать на раздражение возбуждением. К возбудимым относят нервные, мышечные и некоторые секреторные клетки. Возбуждение - ответ ткани на ее раздражение, проявляющийся в специфической для нее функции (проведение возбуждения нервной тканью, сокращение мышцы, секреция железы) и неспецифических реакциях (генерация потенциала действия, метаболические изменения).
Одним из важных свойств живых клеток является их электрическая возбудимость, т.е. способность возбуждаться в ответ на действие электрического тока. Высокая чувствительность возбудимых тканей к действию слабого электрического тока впервые была продемонстрирована Гальвани в опытах на нервно-мышечном препарате задних лапок лягушки. Если к нервно-мышечному препарату лягушки приложить две соединенные между собой пластинки из различных металлов, например медь-цинк, таким образом, чтобы одна пластинка касалась мышцы, а другая - нерва, то мышца будет сокращаться (первый опыт Гальвани).
В доказательство справедливости своей точки зрения Гальвани предложил другой опыт: набрасывать на мышцу дистальный отрезок нерва, который иннервирует эту мышцу, при этом мышца также сокращалась (второй опыт Гальвани, или опыт без металла). Отсутствие металлических проводников при проведении опыта позволило Гальвани подтвердить свою точку зрения и развить представления о "животном электричестве", т.е. электрических явлениях, возникающих в живых клетках. Окончательное доказательство существования электрических явлений в живых тканях было получено в опыте "вторичного тетануса" Маттеуччи, в котором один нервно-мышечный препарат возбуждался током, а биотоки сокращающейся мышцы раздражал нерв второго нервно-мышечного препарата.
В конце XIX века благодаря работам
Л. Германа, Э. Дюбуа-Раймона, Ю. Бернштейна стало очевидно, что электрические
явления, которые возникают в возбудимых тканях, обусловлены электрическими
свойствами клеточных мембран.
Согласно современным представлениям, биологические мембраны
образуют наружную оболочку всех животных клеток и формируют многочисленные
внутриклеточные органеллы [1]. Наиболее характерным структурным признаком
является то, что мембраны всегда образуют замкнутые пространства, и такая
микроструктурная организация мембран позволяет им выполнять важнейшие функции.
1. Барьерная функция выражается в том, что мембрана при помощи соответствующих механизмов участвует в создании концентрационных градиентов, препятствуя свободной диффузии. При этом мембрана принимает участие в механизмах электрогенеза. К ним относятся механизмы создания потенциала покоя, генерация потенциала действия, механизмы распространения биоэлектрических импульсов по однородной и неоднородной возбудимым структурам.
. Регуляторная функция клеточной мембраны заключается в тонкой регуляции внутриклеточного содержимого и внутриклеточных реакций за счет рецепции внеклеточных биологически активных веществ, что приводит к изменению активности ферментных систем мембраны и запуску механизмов вторичных "месенджеров" ("посредников").
. Преобразование внешних стимулов неэлектрической природы в электрические сигналы (в рецепторах).
. Высвобождение нейромедиаторов в синаптических окончаниях.
Современными методами электронной микроскопии была определена толщина клеточных мембран (6-12 нм). Химический анализ показал, что мембраны в основном состоят из липидов и белков, количество которых неодинаково у разных типов клеток.
В настоящее время можно говорить о нескольких видах моделей клеточной мембраны, среди которых наибольшее распространение получила жидкостно-мозаичная модель.
Электрические характеристики мембран. Особая морфология клеточных мембран определяет их электрические характеристики, среди которых наиболее важными являются емкость и проводимость.
Емкостные свойства в основном определяются фосфолипидным бислоем, который непроницаем для гидратированных ионов и в то же время достаточно тонок (около 5 нм), чтобы обеспечивать эффективное разделение и накопление зарядов и электростатическое взаимодействие катионов и анионов. Кроме того, емкостные свойства клеточных мембран являются одной из причин, определяющих временные характеристики электрических процессов, протекающих на клеточных мембранах.
Проводимость (g) - величина, обратная электрическому сопротивлению и равная отношению величины общего трансмембранного тока для данного иона к величине, обусловившей его трансмембранной разности потенциалов.
Через фосфолипидный бислой могут диффундировать различные вещества, причем степень проницаемости (Р), т.е. способность клеточной мембраны пропускать эти вещества, зависит от разности концентраций диффундирующего вещества по обе стороны мембраны, его растворимости в липидах и свойств клеточной мембраны. Скорость диффузии для заряженных ионов в условиях постоянного поля в мембране определяется подвижностью ионов, толщиной мембраны, распределением ионов в мембране.
Проводимость мембраны является мерой ее ионной проницаемости. Увеличение проводимости свидетельствует об увеличении количества ионов, проходящих через мембрану.
Строение и функции ионных каналов. Ионы Na+, К+, Са2+ Сl - проникают внутрь клетки и выходят наружу через специальные, заполненные жидкостью каналы. Размер каналов довольно мал (диаметр 0,5-0,7 нм). Расчеты показывают, что суммарная площадь каналов занимает незначительную часть поверхности клеточной мембраны.
Именно ионные каналы обеспечивают два важных свойства мембраны: селективность и проводимость.
Селективность, или избирательность, канала обеспечивается его особой белковой структурой. Большинство каналов являются электроуправляемыми, т.е. их способность проводить ионы зависит от величины мембранного потенциала. Канал неоднороден по своим функциональным характеристикам, особенно это касается белковых структур, находящихся у входа в канал и у его выхода (так называемые воротные механизмы).
Рассмотрим принцип работы ионных каналов на примере натриевого канала. Полагают, что в состоянии покоя натриевый канал закрыт. При деполяризации клеточной мембраны до определенного уровня происходит открытие m-активационных ворот (активация) и усиление поступления ионов Na+ внутрь клетки. Через несколько миллисекунд после открытия m-ворот происходит закрытие h-ворот, расположенных у выхода натриевых каналов (инактивация). Инактивация развивается в клеточной мембране очень быстро и степень инактивации зависит от величины и времени действия деполяризующего стимула.
Работа натриевых каналов определяется величиной мембранного потенциала в соответствии с определенными законами вероятности. Рассчитано, что активированный натриевый канал пропускает всего 6000 ионов за 1 мс. При этом весьма существенный натриевый ток, который проходит через мембраны во время возбуждения, представляет собой сумму тысяч одиночных токов.
При генерации одиночного потенциала действия в толстом нервном волокне изменение концентрации ионов Na во внутренней среде составляет всего 1/100000 от внутреннего содержания ионов Na гигантского аксона кальмара. Однако для тонких нервных волокон это изменение концентрации может быть весьма существенным.
Кроме натриевых, в клеточных мембранах установлены другие виды каналов, избирательно проницаемых для отдельных ионов: К+, Са2+, причем существуют разновидности каналов для этих ионов.
Ходжкин и Хаксли сформулировали принцип "независимости" каналов, согласно которому потоки натрия и калия через мембрану независимы друг от друга.
Свойство проводимости различных каналов неодинаково. В частности, для калиевых каналов процесс инактивации, как для натриевых каналов, не существует. Имеются особые калиевые каналы, активирующиеся при повышении внутриклеточной концентрации кальция и деполяризации клеточной мембраны. Активация калий-кальций зависимых каналов ускоряет реполяризацию, тем самым восстанавливая исходное значение потенциала покоя.
В состоянии покоя между наружной и внутренней поверхностями мембраны клетки существует разность потенциалов, которая затем была названа мембранным потенциалом покоя или мембранным потенциалом [2]. Его величина у разных клеток колеблется от 60 до 90 мВ.
Было разработано несколько теорий возникновения и поддержания мембранного потенциала покоя. В 1949-52 гг. Ходжкин, Хаксли, Катц модифицировали и экспериментально обосновали мембранно-ионную теорию. Согласно этой теории мембранный потенциал покоя (МПП) обусловлен неодинаковой концентрацией ионов натрия, калия, кальция, хлора внутри клетки и во внеклеточной жидкости, а также неодинаковой проницаемостью для этих ионов поверхностной мембраны клетки. Цитоплазма нервных и мышечных клеток содержит в 30-50 раз больше ионов К+, в 8-10 раз меньше ионов Na+ и в 50 раз меньше ионов Cl-, чем внеклеточная жидкость. Следовательно, в состояний покоя существует асимметрия концентрации ионов внутри клетки и в окружающей ее среде.
В состоянии физиологического покоя мембрана нервных волокон в 25 раз более проницаема для ионов калия, чем для ионов натрия.
Поляризация мембраны при открытых калиевых каналах и наличии трансмембранного градиента концентраций калия, объясняется прежде всего утечкой внутриклеточного калия в окружающую клетку среду. Выход положительно заряженных ионов калия приводит к появлению положительного заряда на наружной поверхности мембраны. Органические анионы - крупномолекулярные соединения, которые несут отрицательный заряд, и для которых мембрана клетки непроницаема, придают в этих условиях внутренней поверхности мембраны отрицательный заряд.
В состоянии покоя наблюдаются небольшие потоки ионов калия и натрия (калия больше, чем натрия) через мембрану по их концентрационному градиенту, что в конечном итоге должно было бы привести к выравниванию концентрации этих ионов внутри клетки и в окружающей ее среде. Но в живых клетках этого не происходит, так как в клеточной мембране существует особый молекулярный механизм, который получил название натрий-калиевого насоса. Он обеспечивает выведение из цитоплазмы клетки ионов натрия и введении в цитоплазму ионов калия. Ионный насос перемещает ионы против их концентрационного градиента, следовательно, он работает с затратой энергии.
Таким образом, возникновение и поддержание мембранного потенциала покоя обусловлено избирательной проницаемостью мембраны клетки и работой натрий-калиевого насоса. Мембранный потенциал покоя создает электрическое поле. Электрическое поле мембранного потенциала покоя обеспечивает закрытое состояние активационных "ворот" натриевых каналов и открытое состояние инактивационных "ворот".