Курсовая работа (т): Антиадренергические средства

2.       относительная медиаторная специфичность синапса, т. с. каждый синапс имеет свой доминирующий медиатор;

.        переход постсинаптической мембраны под влиянием медиаторов в состояние де - или гиперполяризации;

.        возможность действия специфических блокирующих агентов на рецептирующие структуры постсинаптической мембраны;

.        увеличение длительности постсинаптического потенциала мембраны при подавлении действия ферментов, разрушающих синаптический медиатор;

.        развитие в постсинаптической мембране ПСП из миниатюрных потенциалов, обусловленных квантами медиатора;

.        зависимость длительности активной фазы действия медиатора в синапсе от свойств медиатора;

.        односторонность проведения возбуждения;

.        наличие хемочувствительных рецепторуправляемых каналов постсинаптической мембраны;

.        увеличение выделения квантов медиатора в синаптическую щель пропорционально частоте приходящих по аксону импульсов;

.        зависимость увеличения эффективности синаптической передачи от частоты использования синапса "эффект тренировки");

.        утомляемость синапса, развивающаяся в результате длительного высокочастотного его стимулирования. В этом случае утомление может быть обусловлено истощением и несвоевременным синтезом медиатора в пресинаптической части синапса или глубокой, стойкой деполяризацией постсинаптической мембраны (пессимальное торможение).

5. История вопроса

Представление о существовании на эффекторных клетках специальных образований - "рецептивных субстанций", чувствительных к химическим агентам, впервые было выдвинуто J. N. Langley в 1905-1906 гг  [2]. В те же годы Н.Н. Dale установил, что алкалоиды спорыньи избирательно блокируют один тип чувствительных к адреналину "мионевральных синапсов" (через которые осуществляются сужение сосудов, расширение зрачка" сокращение матки, селезенки и др. эффекты), не влияя на другой тип синапсов (через которые осуществляются расслабление желудка, кишечника и др. эффекты). По мнению Н.Н. Dale, это может означать различие "рецептивных субстанций" в двух типах "мионевральных синапсов". Это были первые сведения о том, что в клетках могут существовать несколько отличных друг от друга "адренорецептивных субстанций" (адренорецепторов).

В 1948 г. R. P. Ahlquist, изучая сравнительную активность ряда симпатомиметических аминов, обратил внимание на то, что адреналин и норадреналин значительно превосходят изадрин (изопропилнорадреналин) по ряду эффектов (сокращение кровеносных сосудов, мигательной перепонки, матки и расслабление кишечника), но заметно уступают ему по другим эффектам (расширение кровеносных сосудов, расслабление неисчерченных мышц матки и бронхов, возбуждение миокарда). На этом основании, а в дальнейшем, базируясь также на данных, полученных с помощью различных адреноблокаторов, R. P. Ablquist (1966) предложил разделить адренергические рецепторы на 2 типа: α-адренорецепторы и β-адренорецепторы. Исследования A.М. Lands и соавт. (1967) явились основополагающими для дальнейшего подразделения β-адренорецепторов на β₁-адренорецепторы, ответственные за увеличение частоты и силы сокращений сердца, липолиз, и на β₂-адренорецепторы, ответственные за расслабление неисчерченных мышц сосудов, бронхов, матки и гликогенолиз. Наконец, были получены убедительные доказательства существования пре - и постсинаптически расположенных α₁ - и α₂-адренорецепторов [Langer S. Z., 1974: Starke К., 1981; van Zwieten P. A. et al., 1982a; van Zwieten P. A., Timmermans P. B. M. W. M, 1983].

Подтипы α-адренорецепторов. α-Адренорецепторы - связанные с мембраной интегральные белки, делятся на несколько подтипов, что облегчает тонкую регуляцию функций органов и тканей.Е. S. Vizi (1967) и W. D. M. Paton, E. S. Vizi (1969) получили первые экспериментальные доказательства существования пресинаптически расположенных (т.е. находящихся не на эффекторных клетках) α-адренорецепторов. Активация этих рецепторов приводила к угнетению высвобождения ацетилхолина из парасимпатических нервных окончаний. Через 2 года одновременно в четырех лабораториях были получены данные о пресинаптическом α-адренергическом торможении высвобождения норадреналина из адренергических нервов.

Эти результаты привели к первоначальному разделению α-адренорецепторов по анатомическому расположению относительно синапса. S. Z. Langer (1974) предложил разделить α-адренорецепторы на 2 подтипа: α₁-адренорецепторы, которые расположены постсинаптически и обеспечивают возбуждающие реакции (сокращение неисчерченной мышцы), и α₂-адренорецепторы, находящиеся у окончаний адренергических нервных волокон (т.е. пресинаптические) и обеспечивающие тормозные эффекты (уменьшение высвобождения эндогенного норадреналииа в ответ на нервное раздражение).

Представление S. Z. Langer о существовании 2 подтипов адренорецепторов, обоснованное анатомическими критериями, в последующем подкреплялось функциональными, биохимическими и фармакологическими доказательствами. В настоящее время установлено, что рецепторы, подобные α₂-адренорецепторам, имеются также в постсинаптических участках, а подобные α₁-адренорецепторам - в пресинаптических участках. Однако принцип разделения α-адренорецепторов на подтипы α₁ и α₂ сочли целесообразным сохранить, исходя из того что специфические агонисты и антагонисты соответствующих подтипов α-адренорецепторов действуют на них вне зависимости от пре - или постсинаптической локализации.

α₁-Адренорецепторы в основном находятся на постсинаптических участках, и лишь после получены данные об их пресинаптическом расположении. Наличие α₁-адренорецепторов обычно доказывается по их избирательному возбуждению (-) - фенилэфрином или метоксамином и блокированию празосином или коринантипом. α₁-Адренорецепторы не имеют отношения к регуляции активности аденилатциклазы и активируют гликогеифосфорилазу.

α₂-Адренорецепторы выявлены как в пре - и постсинаптических участках, так и в отдельных клеточных элементах, не имеющих отношения к синапсам, например в тромбоцитах. Обычно показателями наличия этих рецепторов является их избирательная активация (-) - α-метилнорадреналином или трамазолином и блокирование иохимбином или раувольсином. Другим, не менее важным тестом на α₂-адренорецепторы является то, что они практически не поддаются воздействию избирательного α₁-адреноблокатора празосина. В отличие от α₁-адренорецепторов активация α₂-адренорецепторов приводит к ингибированию аденилатциклазы.

β-адрснорецепторы привлекли большое внимание по ряду причин. Первая - их широкая распространенность: они обнаружены практически во всех тканях млекопитающих. С помощью радиолигандного метода исследования установлено, что подтипы адренорецепторов (β₁ и β₂) находятся не только в одном и том же органе, но и в клетках одного типа. Вторая - β-адренорецепторы тесно сопряжены с ферментом аденилатциклазой, катализирующей образование циклического аденозин-З',5'-монофосфата (цАМФ): их стимуляция приводит к повышению активности аденилатциклазы и увеличению содержания цАМФ (который иногда называют "вторым посредником, или "тканевым" передатчиком возбуждения) внутри клетки. Эта тесная связь β-адренорецепторов с хорошо распознанной биохимической эфферентной системой облегчает исследование самих адренорецепторов. Наконец, третья причина - эффекты, наступающие вследствие блокады, или возбуждения β-адренорецепторов, приобрели непосредственную практическую значимость при лечении различных заболеваний.

Пресинаптические β-адренорецепторыг выявлены на окончаниях периферических и центральных норадренергических нервных волокон. Возбуждение этих рецепторов приводит к увеличению количества высвобождаемого медиатора по принципу положительной обратной связи [Stjarne L., Brundin J., 1976; Langer S. Z., 1977; Dahlof C., 1981]. Блокада пресинаптических β-адренорецепторов приводит к обратному явлению.

Постсинаптические β-адренорецепторы делятся на два подтипа: β₁ и β₂.

Постсинаптические β₁-адренорецепторы обнаружены: в сердце (их активация приводит к учащению и усилению сокращении, стимуляции гликогенолиза), в неисчерченных мышцах коронарных сосудов (уменьшение тонуса) и кишечника (расслабление), в белой и бурой жировых тканях (липолиз), в слюнных железах (повышение секреции слюны, содержащей амилазу).

Постсинаптические β₂-адренорецепторы хорошо изучены: в сосудах (их активация приводит к расширению большинства артерий и понижению системного артериального давления), в трахее и бронхах (расширение), в исчерченных мышцах (усиление гликогенолиза), в матке и мочевом пузыре (расслабление), в поджелудочной железе (увеличение высвобождения инсулина).

В конце 50-х годов были проведены первые исследования по созданию лекарственных препаратов, которые бы подавляли стимулирующие эффекты катехоламинов на сердце [3]. В 1964 г. в Британском медицинском журнале появились первые сообщения о применении пропранолола при лечении стенокардии и артериальной гипертензии. Руководителем работ, приведших к созданию в начале 60-х годов первых β-адреноблокаторов, был J. Black, который в 1988 г. за свои работы в этой области был удостоен Нобелевской премии. В клинической практике β-адреноблокаторов применяются уже почти 40 лет. Препараты с успехом используются для терапии нескольких десятков заболеваний, и список их постоянно пополняется. Кроме сердечно-сосудистых заболеваний, β-адреноблокаторов оказались весьма полезными при лечении тиреотоксикоза, мигрени, тревожных состояний, абстинентного синдрома, отдельных видов тремора и некоторых других состояний.

6. Классификация антиадренергических средств

К группе антиадренергических относятся средства, которые угнетают функцию адренергических нейронов или временно приостанавливают влияние симпатических нервов на исполнительные органы [4] . В связи с тем, что адреноотрицательное действие может быть обусловлено влиянием лекарственных веществ на пре - или постсинаптическом уровне, их разделяют, соответственно, на симпатолитические и адреноблокирующие средства.

1.      Симпатолитические средства угнетают функцию симпатических нервов, останавливая процесс импульсного высвобождения норадреналина из окончаний адренергических аксонов.

К ним относятся: Резерпин, Октадин, Орнид.

2.      Адреноблокирующие средства блокируют адренорецепторы клеток исполнительных органов, которые теряют чувствительность к медиатору норадреналину и на протяжении определенного времени не реагируют на адренергические импульсы.

Адреноблокирующие средства в свою очередь подразделяются на:  [2]

1)      α-адреноблокаторы блокируют главным образом стимулирующие эффекты, связанные с возбуждением α-адренорецепторов (сужение сосудов, сокращение радиальной мышцы радужной оболочки и т.п.); тормозящие же эффекты (например, расслабление гладкой мускулатуры бронхов и кишечника) сохраняются. Не прекращается также стимулирующее действие на миокард.

a.       α-адреноблокаторы неизбирательного действия: Нисерголин, Пипероксан, Фентоламин, Тропафен;

b)      α₁-адреноблокаторы: Празосин, Теразосин, Буназосин, Коринантин;

c)      α₂-адреноблокаторы: Раувольсин, Лизурид, Идазоксан, Имилоксан;

2)      β-адреноблокпторы составляют группу препаратов, оказывающих специфическое блокирующее влияние на эффекты, связанные со стимуляцией β-адренореактнвных систем. В целом они оказывают на β-адренорецепторы не стимулирующее, а блокирующее действие.

a)       β-блокаторы неизбирательного действия: Парголол, Пропафенон, Бунитролол, Анаприлин;

b)      β₁-блокаторы: Практолол, Атенолол, Цетамолол, Висакор;

c)      β₂-блокаторы: Каразолол, Бутоксамин;

3)      Блокаторы α - и β-адренорецепторов: Лабеталол, Медроксалол, Аротинолол, Нипрадилол.

7. Механизм действиия антиадренергических средств

В пресинаптической части завершается образование медиатора - норадреналина [4]. Различают четыре стадии его синтеза при участии четырех ферментов (рис.1). Стадии, которые завершаются образованием дофамина, проходят в аксоплазме адренергических невронов. Синтезированный дофамин активно транспортируется к пресинаптическим пузырькам, где дофамин-β-оксидаза превращает его в норадреналин, который накапливается в пузырьках в виде комплексов со специфическим белком хромогранином и с АТФ. Вместительность внутрипузырькового депо норадреналина ограничена, и, когда пузырьки заполнены медиатором, он частично диффундирует в синаптоплазму, образовывая запузырьковое депо. В нем норадреналин находится также в комплексе с белками, тем не менее эта связь менее стойкая. При чрезмерном синтезе медиатора и насыщении всех мест его накопления лишний норадреналин разрушается.

Когда нервные импульсы достигают нервных окончаний адренергических аксонов, при наличии Са²⁺ медиатор, накопленный в пузырьках, путем экзоцитоза высвобождается. Часть высвобожденного норадреналина подлежит обратному увлечению с синаптической щели к пресинаптической части.

Рис. 1. Адренергический синапс (а), образованный расширениям аксона (А) и клеткой эффекторного органа (Б). Стадии синтеза норадреналина (І-IV) и ферменты, которые берут в нем участие, - фенилаланин-гидроксилаза, тирозин-гидроксилаза, ДОФА-декарбоксилаза, дофамин-β-оксидаза (б): пресинаптические пузырьки в стадии его торможения при участии пресинаптических α-адренорецепторов; запузырьковое депо норадреналина (3), его пополнение из пузырьков, которые вмещают норадреналин (НА), и за счет обратного увлечения, которое осуществляется транслоказою (Тл). КОМТ - катехол-О-метил-траисфераза; МАО - моноаминооксидаза; а - и β-адренорецептори. Сплошные стрелки - процессы, пунктирные - влияние

Высвобожденный нервным импульсом норадренали н, диффундируя в жидкости синаптической щели, достигает поверхности постсинаптической мембраны, где определенное его количество биотрансформируется катехол-О-метил-трансферазою (КОМТ), тогда как большая часть молекул медиатора взаимодействует с а - или (и) β-адренорецепторами, активируя их. Активированные адренорецепторы способны образовывать комплексы с некоторыми другими мембранными белками.

Симпатолитические средства

Симпатолитические средства удручают функцию симпатичных нервов, прекращая процесс импульсного высвобождения норадреналина из окончаний адренергических аксонов, конкретные механизмы которого неодинаковые у препаратов, которые принадлежат к разным классам химических соединений [4].

Рис.2. Механизм действия симпатолитических средств. Расширение окончания адренергического аксона (1) с пресинаптическим пузырьком (2) и запузырьковым депо (3) норадреналина (НА). Сплошные стрелки - процессы: импульсного высвобождения НА (4), его обратного увлечения (5) и обмена между депонирующими НА пулами (6). Пунктирные стрелки - направление действия симпатолитических средств

Резерпин (3,4,5-триметоксибензоат метилрезерпату) тормозит систему перенесения моноаминов (норадреналина, дофамина) сквозь мембраны синаптичних пузырьков (рис.2).

В связи с невозможностью проникновения дофамина внутрь пузырьков в них уменьшается или прекращается синтез норадреналина. Запасы медиатора в пузырьках не могут пополняться ни с запузырьковых депо, ни норадреналином, который возвращается к пресинаптической части аксона из синаптической щели. На протяжении определенного времени адренергические невроны еще функционируют за счет наполненных медиатором пузырьков, а новые синаптические пузырьки не накапливают медиатор. Функция адренергических аксонов начинает снижаться через 8-18 ч после введения резерпина.