Кроме того, они расширились их наблюдения на обработанных DOCA / солью rag1 нулевых мышах показали притупленное повышение кровяного давления и повышенную выработку сосудистого супероксида. Т-клеткам требуется 2 сигнала для активации, включая взаимодействие Т-клеточного рецептора с антигеном, представленным в контексте основного комплекса гистосовместимости, и стимуляцию костимулирующими молекулами на антигенпрезентирующей клетке [2].
Активация наивных Т-клеток требует костимулирующего сигнала, такого как связывание лигандов В7 на антигенпрезентирующей клетке с CD28 и костимулирующими молекулами, рецептор экспрессируется в Т-клетках. Использование препаратов, блокирующих этот костимуляции, таких как цитотоксические Т-лимфоцит-связанного антиген-4-иммуноглобулин (CTLA4-IG и абатацепт), что тормозит В7 лигандов на антиген-представляющих клеток, притупляет Т-клеток активации, сосудистой инфильтрации и увеличение артериального давления в обеих Анг II-индуцированной и Дока/соль АГ.
Лечение CTLA4-Ig также отменяло индуцированную Ang II продукцию TNF-б и интерферона (IFN)-г Т-клетками. Аналогичные результаты наблюдались у мышей с нокаутом B7 (CD80/CD86). Эти наблюдения свидетельствуют о том, что костимуляция Т-клеток через В7 лиганды необходимы для развития гипертензии, индуцированной либо ангиотензином II, либо минералокортикоидами. Херрада показали, что альдостерон активирует CD8+ Т-клетки по механизмам, которые опираются на дендритные клетки. Дендритные клетки, стимулированные альдостероном, также поляризуют CD4+ Т-клетки до фенотипа Th17. Антагонист МР предотвращал активацию или поляризацию, индуцированную альдостероном. Кроме того, альдостерон притупляет поляризацию и активацию супрессорных P3-позитивных Treg-клеток, которые отрицательно модулируют иммунные реакции [30].
Касал показал, что индуцированное альдостероном повышение артериального давления, эндотелиальная дисфункция, сосудистое ремоделирование, окислительный стресс и усиленная макрофагальная и Т-клеточная инфильтрация коры аорты и почек могут быть предотвращены адоптивным переносом Treg-клеток. Адоптивный перенос Т-клеток паршивых мышей, которые дефицит Treg-клеток у rag1-нулевых мышей ухудшал Ang II-индуцированная эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс в ПВАТ брыжеечных артерий, а также клеточная инфильтрация и провоспалительная поляризация в ПВАТ и коре почек и Т-клеточная инфильтрация в коре почек по сравнению с Rag1 null мыши, получающие Т-клетки дикого типа. Коинъекция Treg-клеток у rag1 null мышей адаптивно переносится с Scurfy Т-клетки притупляли пагубные эффекты Ang II. В отличие от других исследований, в которых ангиотензин II и альдостерон оказывают подобные эффекты на иммунные клетки эти исследования не были воспроизведены с помощью альдостерона или дока, но аналогичные результаты можно было бы ожидать.
Дальнейшую поддержку альдостерон-индуцированным изменениям в соотношении Th17 / Treg клеток оказали исследования при гипертензии DOCA/salt. Сосуды, сердце и почки крыс, обработанных DOCA/солью, демонстрируют активацию Th17-клеток и снижение регуляции Treg-клеток.95 обработка крыс DOCA/солью спиронолактоном предотвращала активацию Th17-клеток и снижение регуляции Treg-клеток. Блокада действия ИЛ-17 антителами против IL-17А снижала артериальную гипертензию и экспрессия профибротических и провоспалительных медиаторов и отложение коллагена в сердце и почках DOCA / соляные крысы. Th17-клетки продуцируют IL-17-провоспалительный цитокин, секретируемый врожденными и адаптивными иммунными клетками. Th17-клетки нуждаются в IL-23 для экспансии и выживания. Ил-23 высвобождается активированными дендритными клетками и макрофагами. Кребс оценили вовлечение оси IL-17/IL-23 в тяжелую гипертензивную модель с повреждением почек, индуцированным совместным лечением с DOCA и Ang II. 97 мыши с дефицитом IL-17 демонстрировали повышенную альбуминурию и большее повреждение клубочков и почечной инфильтрации гд Т-клеток, чем у мышей дикого типа после 14 дней DOCA / Ang II. Аналогично, повышенная альбуминурия, повреждение клубочков и гд-Т-клеточная инфильтрация были обнаружены в IL-23p19-дефицитные мыши с индуцированной DOCA / Ang II гипертензией. Дефицит IL-17/IL-23 ускорил развитие DOCA / Ang II-индуцированная альбуминурия и повреждение почек, предполагающие проективную роль оси IL-17/IL-23 в этой модели артериальной гипертензии.
Глава 2. Каналы, транспортеры и рецепторы в иммунных клетках и альдестероне
Последние данные об альдостерон-индуцированной активации иммунной системы относятся к внутренним белкам в развитии сердечно-сосудистых повреждений, вызванных альдостероном. Глюкокортикоид-регулируемой киназы 1-зависимые (sgk1 как-зависит) сигнализации в Т-лимфоциты способствует развитию гипертонии и способствует конц-органа повреждений, вызванных Анг II и
DOCA / соль.101 потеря sgk1 как в Т-клетках притупляет гипертонии, отменяет почек и воспаления сосудов, и защищает против гипертонической почечной и повреждение сосудов по сравнению с контролем мышей. Кроме того, выражение нескольких Na+ - каналы и натриевые транспортеры были обнаружены на Т- лимфоцитах, а Na+ - K+ - 2Cl-котранспортер 1 (NKCC1) был повышен в клетках Th17 и был необходим для вызванного солями повышения уровня SGK1 и рецептора IL-23 свидетельствуют о причастности Н-ХЛ увеличивает его активность (NCC) и CD8+ Т-клетки в развитии артериальной гипертензии на солечувствительной модели. Почечные клетки из дистального извитого канальца, культивируемые совместно с CD8+ Т-клетками, повышают регуляцию NCC через ROS-индуцированную активацию Src-киназы, усиление регуляции K+ - канала и стимуляцию Cl-канала. последнее событие увеличило CL-отток, что привело к компенсаторному CL-приток через активацию NCC и удержание Na+ [22, 32].
Адаптивный иммунитет участвует в дефекте почек при обработке Na+ и патогенезе солечувствительной гипертензии. Эти исследования показывают, что Т-клетки и этот котранспортер могут быть новыми терапевтическими мишенями для лечения гипертонии, связанной с избытком альдостерона и соли.
Альдостерон, по-видимому, требует интактного симпатического влечения к селезенке для воспламенения иммунитета и повышения кровяного давления. Связь нервной системы и активация иммунных клеток в маргинальной зоне селезенки устанавливается через симпатико-опосредованный рост плаценты высвобождение фактора (PIGF). Мыши с гипертензией DOCA/salt после спленэктомии или левой целиакии не могли демонстрировать повышенное кровяное давление. Экспрессия PIGF в селезенке была повышена у мышей DOCA/salt, если нейропленочный симпатический привод был интактным. Нокаутные мыши Pigf были защищены от повышенного кровяного давления, индуцированного DOCA / солью, а также от костимуляции Т-клеток и инфильтрации в почке [27,41].
Эти данные подтверждают гипотезу о том, что соединение мозга с селезенкой является нейроиммунным путем, усиливающим действие альдостерона на необходимый иммунный ответ. Развить повышенное кровяное давление. Отсутствие МР в Т-клетках снижало как систолическое, так и диастолическое артериальное давление и ослабляло повреждение почек и сосудов, вызванное Анг II. МР-нокаут Т-клеток предотвращал накопление IFN-г-продуцирующих Т-клеток, особенно CD8+ - популяции, как в почках, так и в аорте. Точно так же селективный МР-антагонист эплеренон ослаблял Ang II-индуцированное повышение артериального давления и накопление IFN-г-продуцирующих Т-клеток у мышей дикого типа. В культивируемых CD8+ Т-клетках МР-нокаут Т-клеток подавлял IFN-г в то время как сверхэкспрессия МР Т-клеток и альдостерон усиливали экспрессию ИФН-г. Кроме того, Т-клетка.
Сверхэкспрессирующие MR мыши демонстрировали более высокое кровяное давление по сравнению с контрольными мышами после инфузии Ang II, которая была отменена IFN-г-нейтрализующими антителами. МР может взаимодействовать с ядерным фактором активированных Т-клеток 1 (NFAT-1) и АП-1 регулирует выработку ИФН-г в Т-клетках, модулирует повреждение органов-мишеней и контролирует кровяное давление. Нацеливание МР-специфичность в Т-клетках может быть эффективным новым подходом к лечению артериальной гипертензии. Шао и др. показано, что МР модулирует активацию Treg-клеток при застойной сердечной недостаточности. Прогрессирующая застойная сердечная недостаточность активирует пролиферацию Treg-клеток через повышенную регуляцию KV1. 3 K+ - канала, который способствует сердечному фиброзу, стимулируя секрецию TGF-в. Совпадение сердечных фибробластов с Treg-клетками увеличивало пролиферацию и уровень коллагена I, III и матриксной металлопротеиназы (ММП)-2. Внутриклеточный TGF-в был повышен в Treg-клетках, а ток Kv1. 3 был выше у пациентов и крыс с застойным сердцем. Неудача по сравнению со здоровыми добровольцами и контрольными крысами. Эплеренон антагонизировал каналы Kv1. 3 в Treg-клетках и способствовал подавлению активации/пролиферации Treg-клеток. [2, 23, 39].
Вывод
Все эти изящные и сложные исследования показывают, что избыток альдостерона модулирует многие компоненты иммунной системы, вызывая воспаление, которое способствует повреждению сосудов, сердца и почек, приводя к обострению повреждения конечных органов при сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях. Применение MR -антагонистов, а также селективных блокаторов или антител против специфических рецепторов или цитокинов, оказывающих благотворное воздействие при профилактике и лечении гипертонической болезни. Однако механизмы, посредством которых альдостерон взаимодействует с иммунной системой, остаются неизвестными, и необходимы дополнительные исследования, чтобы обеспечить лучшее понимание механизмов, вызывающих гипертонию и повреждение сосудов, вызванное альдостероном. Некоторые из пробелов в наших знаниях включают роль иммунных клеток в выработке альдостерона и дальнейшее исследование гд Т-клеток и Th17-клеток в повреждении сосудов при гипертонии, индуцированной альдостероном. Истощение MR. рецепторы в специфических подтипах воспалительных клеток, нокаут каналов и различные белки, участвующие в опосредующих эффектах альдостерона, также могут быть важными подходами к разработке новых терапевтических мишеней для лечения гиперальдостеронизма. или резистентная гипертония. Использование MR-антагонистов, связанных с ингибированием иммунной системы, открывает многообещающие перспективы для выявления новых биомаркеров и терапевтических мишеней для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут быть особенно важны в условиях, связанных с повышенным уровнем альдостерона, таких как ожирение, метаболический синдром, высокое кровяное давление и сердечная недостаточность.
Список литературы
1. Biron P, Koiw E, Nowaczynski W, Brouillet J, Genest J. The effects of intravenous infusions of valine-5 angiotensin II and other pressor agents on urinary electrolytes and corticosteroids, including aldosterone. J Clin Invest 1961; 40:338-347.
2. Bartter FC. The role of aldosterone in the regulation of body fluid volume and composition. Scand J Clin Lab Invest 1958; 10(Suppl 31):50-61.
3. Briones AM, Nguyen Dinh Cat A, Callera GE, Yogi A, Burger D, He Y, Corrкa JW, Gagnon AM, Gomez-Sanchez CE, Gomez-Sanchez EP, Sorisky A, Ooi TC, Ruzicka M, Burns KD, Touyz RM. Adipocytes produce aldosterone through calcineurin-dependent signaling pathways: implications in diabetes mellitus-associated obesity and vascular dysfunction. Hypertension 2012; 59:1069-1078.
4. Briet M, Schiffrin EL. Vascular actions of aldoster. J Vasc Res 2013; 50:89-99.
5. Bruder-Nascimento T, Da Silva MA, Tostes RC. The involvement of aldosterone on vascular insulin resistance: implications in obesity and type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr 2014; 6:90.
6. Brown NJ. Aldosterone and vascular inflam. Hypertension 2008; 51:161-167.
6. Biwer LA, Wallingford MC, Jaffe IZ. Vascular mineralocorticoid receptor: evolutionary mediator of wound healing turned harmful by our modern lifestyle. Am J Hypertens 2019; 32:123-134.
7. Brilla CG, Pick R, Tan LB, Janicki JS, Weber KT. Remodeling of the rat right and left ventricles in experimental hypertension. Circ Res 1990; 67:1355-1364.
8. Brilla CG, Matsubara LS, Weber KT. Anti-aldosterone treatment and the prevention of myocardial fibrosis in primary and secondary hyperaldosteronism. J Mol Cell Cardiol 1993; 25:563-575.
9. Blasi ER, Rocha R, Rudolph AE, Blomme EA, Polly ML, Mcmahon EG. Aldosterone/salt induces renal inflammation and fibrosis in hypertensive rats. Kidney Int 2003; 63:1791-1800.
10. Briet M, Barhoumi T, Mian MOR, Coelho SC, Ouerd S, Rautureau Y, Coffman TM, Paradis P, Schiffrin EL. Aldosterone-induced vascular remodeling and endothelial dysfunction require functional angiotensin type 1a receptors. Hypertension 2016; 67:897-905.
11. Carpenter CC, Davis JO, Ayers CR. Relation of renin, angiotensin II, and experimental renal hypertension to aldosterone secretion. J Clin Invest 1961; 40:2026-2042.
12. Conn JW. Primary aldosteronism. J Lab Clin Med 1955; 45:661-664.
13. Caprio M, Newfell BG, La Sala A, Baur W, Fabbri A, Rosano G, Mendelsohn ME, Jaffe IZ. Functional mineralocorticoid receptors in human vascular endothelial cells regulate intercellular adhesion molecule-1 expression and promote leukocyte adhesion. Circ Res 2008; 102:1359-1367.
14. Callera GE, Yogi A, Briones AM, Montezano AC, He Y, Tostes RC, Schiffrin EL, Touyz RM. Vascular proinflammatory responses by aldosterone are mediated via c-Src trafficking to cholesterol-rich microdomains: role of PDGFR. Cardiovasc Res 2011; 91:720-731.
15. Chan CT, Moore JP, Budzyn K, Guida E, Diep H, Vinh A, Jones ES, Widdop RE, Armitage JA, Sakkal S, Ricardo SD, Sobey CG, Drummond GR. Reversal of vascular macrophage accumulation and hypertension by a CCR2 antagonist in deoxycorticosterone/salt-treated mice. Hypertension 2012; 60:1207-1212.
16. Chou CH, Hung CS, Liao CW, Wei LH, Chen CW, Shun CT, Wen WF, Wan CH, Wu XM, Chang YY, Wu VC, Wu KD, Lin YH; TAIPAI Study Group. IL-6 trans-signalling contributes to aldosterone-induced cardiac fibrosis. Cardiovasc Res 2018; 114:690-702.
17. Cooper SA, Whaley-Connell A, Habibi J, Wei Y, Lastra G, Manrique C, Stas S, Sowers JR. Renin-angiotensin-aldosterone system and oxidative stress in cardiovascular insulin resistance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293:H2009-H2023.
18. Dluhy RG, Axelrod L, Underwood RH, Williams GH. Studies of the control of plasma aldosterone concentration in normal man. II. Effect of dietary potassium and acute potassium infusion. J Clin Invest 1972; 51:1950-1957.
19. Ferrario CM, Schiffrin EL. Role of mineralocorticoid receptor antagonists in cardiovascular disease. Circ Res 2015; 116:206-213.
20. Ganong WF, Mulrow PJ. Rate of change in sodium and potassium excretion after injection of aldosterone into the aorta and renal artery of the dog. Am J Physiol 1958; 195:337-342.
21. Genest J, Lemieux G, Davignon A, Koiw E, Nowaczynski W, Steyermark P. Human arterial hypertension: a state of mild chronic hyperaldosteronism? Science 1956; 123:503-505.
22. Gross F, Loustalot P, Meier R. Production of experimental hypertension by aldosterone. Acta Endocrinol (Copenh) 1957; 26:417-423.
23. Gros R, Ding Q, Liu B, Chorazyczewski J, Feldman RD. Aldosterone mediates its rapid effects in vascular endothelial cells through GPER activation. Am J Physiol Cell Physiol 2013; 304:C532-C540.
24. Gros R, Ding Q, Sklar LA, Prossnitz EE, Arterburn JB, Chorazyczewski J, Feldman RD. GPR30 expression is required for the mineralocorticoid receptor-independent rapid vascular effects of aldosterone. Hypertension 2011; 57:442-451.
25. Guzik TJ, Hoch NE, Brown KA, Mccann LA, Rahman A, Dikalov S, Goronzy J, Weyand C, Harrison DG. Role of the T cell in the genesis of angiotensin II induced hypertension and vascular dysfunction. J Exp Med 2007; 204:2449-2460.
26. Hobbiger F, Simpson SA, Tait JF. The hydrolysis of cortisone acetate by enzymes of human blood. Biochem J 1954; 58 (330th Meeting):X.
27. Lopez AG, Duparc C, Naccache A, Castanet M, Lefebvre H, Louiset E. Role of mast cells in the control of aldosterone secretion. Horm Metab Res 2020; 52:412-420.
28. Lefebvre H, Contesse V, Delarue C, Soubrane C, Legrand A, Kuhn JM, Wolf LM, Vaudry H. Effect of the serotonin-4 receptor agonist zacopride on aldosterone secretion from the human adrenal cortex: in vivo and in vitro studies. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1662-1666.