Эффекты альдостерона не требуют повышенного уровня альдостерона в плазме, возможно, из-за этих взаимодействий с другими рецепторами внутриклеточно, такими как рецептор AT1, или с другими системами, такими как система ET.
Действительно, в модели грызунов инсульт склонен спонтанно гипертензивных крыс, что уже активированной ренин-ангиотензиновой системы и системы ет как показано ответы на блокаду, лечение с селективных мистер антагонист эплеренона даже в присутствии нормальный альдостерона в плазме крови, снижение сосудистого ремоделирования и сердечного фиброза.56 Еще один пример ассоциации МР-опосредованной и рецептор-опосредованные АТ1 эффектов не найдено в исследовании мышей с VSMC-специфическое удаление-Н. Эти мыши имеют более низкое кровяное давление с возрастом, несмотря на отсутствие изменений в экскреции натрия, что исключает роль почек в этих эффектах.
Однако наблюдается снижение миогенного тонуса и вызванное Ang II сужение сосудов. Механизм этого заключается в снижении экспрессии и активности Са2+-каналов L-типа. Это говорит о том, что MR в VSMC способствует индуцированному Ang II сокращению сосудов и повышению артериального давления.
Альдостерон также индуцирует экспрессию С-реактивного белка (СРБ) в ВСМЦ in vitro и in vivo, которая отменяется антагонизмом MR. Кроме того, альдостерон стимулировал выработку АФК и активировал фосфорилирование ERK1 / 2, что приводит к активации внутриклеточных путей к повышена экспрессия маркеров воспаления, которая ингибировалась МР-антагонистом спиронолактоном.
Альдостерон также увеличивал экспрессию ICAM-1 в эндотелиальных клетках коронарных артерий человека и адгезию моноцитов человека. Стимуляция альдостерона усилилась фосфорилирование c-Src и его транспорт к липидным плотам / кавеолам в VSMCs, которые способствовали индуцированию провоспалительных маркеров ICAM-1 и VCAM-1 [4, 12, 26].
Различные пути, участвующие в воспалительной реакции на альдостерон. Выработка медиаторов воспаления через альдостерон может возникать либо через активацию MRs, либо через связанные с G-белком рецепторы эстрогена, которые также реагируют на альдостерон. Хемокиновые рецепторы также связаны с повреждением сосудов, вызванным альдостероном. Дока-соль-индуцированная гипертензия повышала с-с хемокиновый рецептор типа 2 (CCR2) экспрессия лигандов CCR2 хемокина C-C мотива лиганда (CCL) 2 (MCP-1), моноцитарный хемотаксический белок 3 (CCL7), моноцитарный хемоаттрактантный белок 2 (CCL8) и моноцитарный хемотаксический белок 5 (CCL12), а также инфильтрация макрофагов в сосудистую стенку.
Лечение антагонистом CCR2 обратило вспять индуцированное DOCA / солью увеличение экспрессии CCR2 и накопление макрофагов в сосудистой стенке, а также уменьшило повышение артериального давления. C-X3-c мотив хемокина лиганд 1 (CX3CL1 или фракталкин), уникальный хемокин, который является лейкоцитарным хемоаттрактантом и молекулой адгезии, и его рецептор, CX3CR1, были связаны синтерстициальным фиброзом в почках мышей DOCA/salt. Мыши, лишенные CX3CR1, демонстрировали снижение фиброза вместе с снижение отложения коллагена, экспрессии трансформирующего фактора роста (TGF)-в1 и меньшее количество моноцитов/макрофагов, инфильтрирующих почки, что интересно, без снижения повышения артериального давления из-за DOCA/соли.
У пациентов с легкой и умеренной стабильной хронической сердечной недостаточностью уровень альдостерона в плазме крови повышен и связан с повышением уровня маркеров окислительного стресса (8-iso-PGF2a), воспаление (ICAM-1) и оборот внеклеточного матрикса (TIMP-1) после корректировки на потенциальные смешивающие факторы (возраст, пол, раса, диабет, курение, частота сердечных сокращений, масса левого желудочка и индекс массы тела). Однако никаких различий в открытых и СРБ-биомаркерах нет обычно связанные с повышением уровня альдостерона, наблюдались у этих больных. [18, 36, 38].
Недавнее исследование показало, что уровни ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-б (ФНО-б) в периренальной жировой ткани выше у пациентов с первичным альдостеронизмом, чем у нормотензивных субъектов или пациентов с эссенциальной гипертензией. Экспрессия генов, связанных с фиброзом, таких как фибронектин, коллаген I, TGF-в, а также генов, связанных с адипогенезом, была повышена у пациентов с первичным альдостеронизмом по сравнению с другими пациентами с артериальной гипертензией.
Показало, что у пациентов с первичным альдостеронизмом также наблюдаются более высокие уровни ИЛ-6 в плазме крови, индекс массы левого желудочка, степень фиброза миокарда и более нарушенная диастолическая функция, чем у пациентов с эссенциальной гипертензией. Это исследование показало важную корреляцию уровня ИЛ-6 в плазме крови с 24-часовым мочевым альдостероном и эхокардиографическими параметрами.
Внутриклеточный путь стимуляции экспрессии IL-6 в эндотелиальных клетках пупочной вены человека альдостероном осуществляется через MR/фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/протеинкиназа B (Akt)/NF-kB путь. Транссигнализация IL-6 играла критическую роль в индуцированной альдостероном экспрессии фибронектина и коллагена 1-го типа. Ингибирование ИЛ-6 транс-сигнализации, растворимого рецептора ИЛ-6 и растворимых gp130, также предотвратить фиброза миокарда и гипертрофии сердца индуцированной настой альдостерона, блокируя связывание ИЛ-6 и IL-6 рецептор gp130 в качестве посредника альдостерон влияние на сердечные фибробласты. VSMCs, стимулированные альдостероном и предварительно обработанные аторвастатином, демонстрировали снижение продукции АФК.
Аторвастатин ингибировал транслокацию Rac 1 / 2 и p47phox из цитозоля в мембрану и ослаблял индуцированное альдостероном воспаление сосудов и адгезию макрофагов к VSMCs. Ингибитор Rac 1 / 2 и АФК падальщики смогли снизить адгезию макрофагов в VSMCs, что позволяет предположить, что в условиях, связанных с альдостерон-индуцированным повреждением сосудов, статины могут оказывать вазопротекторное действие, ингибируя окислительный стресс и воспаление.
Изучение новых молекул, потенциально играющих роль биомаркеров или мишеней для терапии, таких как микроРНК, в последнее время стало предметом исследований в области альдостерона в отношении сердечно-сосудистых вредных эффектов этого гормона. Saed и др. показано, что альдостерон/соль повышают уровень miR-21 экспрессия в левом желудочке мышей.
Генетическая абляция miR-21 усугубляет альдостерон / соль-опосредованную сердечную гипертрофию, повреждение, дисфункцию и продукцию воспалительных маркеров в качестве ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), MCP-1, OPN и IL-6 в левом желудочке. Эти сердечные действия могут быть опосредованы, по крайней мере частично, повышением регуляции целевого гена miR-21 Sprouty 2, предполагая, что miR-21 играет защитную роль при сердечной патологии, вызванной избытком альдостерона. [9, 33, 39].
1.1 Альдостерон и иммунная система
Иммунная система координирует несколько защитных процессов в ответ на патогены, вредные вещества из окружающей среды и повреждения клеток/тканей. Координированное действие клеток врожденной и адаптивной иммунной систем совместно с медиаторами воспаления регулирует острое или хроническое воспаление.
В то время как врожденная иммунная система обеспечивает быстрый и неспецифический ответ, опосредованный активацией фагоцитов (нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и естественных киллерных клеток), адаптивная иммунная система активируется позже, полагаясь на координацию и расширение В - и Т-лимфоциты.
В - лимфоциты опосредуют гуморальныеиммунные реакции и продуцируют антитела. Т-лимфоциты, представленные подмножествами Т-клеток (CD8+ или цитотоксические Т-клетки, гд Т-клетки, CD4+ или хелперные Т-клетки [Th], которые поляризуются в Th1, Th2, Th17 и Т-регуляторные клетки (Treg)) участвуют в клеточно-опосредованных иммунных реакциях. [6, 19].
Скоординированные действия как врожденной, так и адаптивной иммунной систем обеспечивают высокоспециализированные реакции, которые приводят к длительной и усиленной реакции на последующие вторжения патогенов или к повреждению клеток.
Было предложено множество механизмов, объясняющих, как иммунные клетки могут повышать кровяное давление: индуцируя выработку АФК и проокислительную среду; через высвобождение цитокинов, которые непосредственно влияют на функции почечных, сердечных и сосудистых клеток; активация металлопротеиназ и профибротических факторов и, следовательно, индуцирование ремоделирования тканей; и изменение функции жировой ткани, что влияет на функцию соседних тканей и органов. Воспаление в периваскулярной жировой ткани (ПВАТ) индуцирует сосудистый окислительный стресс, снижает биодоступность оксида азота (NO), снижает уровень противовоспалительного адипонектина и усиливает экспрессию ФНО-б, способствуя ремоделированию и эндотелиальной дисфункции [1].
За последние несколько лет многие исследования последовательно показали, что альдостерон активирует клетки врожденной и адаптивной иммунной систем. Макрофаги и Т-клетки накапливаются в почках, сердце и сосудистой системе в ответ на альдостерон, и инфильтрация этих иммунных клеток способствует повреждению конечных органов при сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях. В следующей теме мы обсудим некоторые новаторские исследования, демонстрирующие участие альдостерона в активации клеток врожденной и адаптивной иммунной систем.
1.2 Альдостерон и макрофаги
Моноциты / макрофаги, клетки, принадлежащие к врожденной иммунной системе, участвуют в выработке альдостерона и DOCA вызванное солью повышение артериального давления и повреждение сосудов.
Osteopetrotic гомозиготных мышей, дефицитных макрофагов колониестимулирующего фактора (м-КСФ или CSF-1) и соответственно подшипник неблагополучных моноцитов/макрофагов, когда представленный дока/соль-индуцированной артериальной гипертонии, выставлены снижается высота артериального давления, затупил воспаление и окислительного стресса, и меньше эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудов, по сравнению с DOCA / солью - лечение мыши дикого типа и гетерозиготы впервые предположили, что врожденные иммунные клетки, моноциты/макрофаги, способствуют воспалению и повреждению конечных органов, связанным с гипертензией DOCA/соли. Кроме того, эндотелиальная дисфункция, отложение коллагена и генерация АФК у мышей, получавших альдостерон/соль, также были притуплены у гетерозиготных остеопетротических мышей [7, 34].
Истощение макрофагов у крыс с использованием инкапсулированного липосомами клодроната также снижало кровяное давление и сосудистый АФК при восстановлении функции б2-адренергических рецепторов симпатического нерва в брыжеечной ткани, артерии DOCA / солевых крыс. Врожденные иммунные клетки экспрессируют рецепторы, которые распознают специфические компоненты, связанные с патогенами или клеточными повреждениями.
Эти рецепторы называются рецепторами распознавания образов (PRRs) , и они активируются (i) патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMPs), которые это молекулы, экспрессируемые микробными патогенами, и (ii) связанные с повреждением молекулярные паттерны (демпферы), то есть клеточные компоненты, которые высвобождаются во время повреждения или гибели клеток. Как только PRR активируются, врожденные иммунные клетки высвобождают цитокины и хемокины, которые рекрутируют дополнительные клетки в место инфекции или травмы. [3, 24, 39]. PRRs включают в себя большие семейства Toll-подобных рецепторов(TLRs), лектиновых рецепторов с-типа (CLRs), RIG-I-подобных рецепторов (RLRs) и NOD-подобных рецепторов (NLRs). НЛР - это цитоплазматические белки, которые распознают эндогенные или микробные молекулы. Подсемейство НЛР, названный NACHT-LRR-PYD-содержащим белком или NLR pyrindomain-содержащим белком (NALP или NLRP), получил повышенное внимание при сердечно-сосудистых заболеваниях. NALP3 или NLRP3 (NACHT, LRR и PYD Домены, содержащие белок 3 или NLR Пирин-домен, содержащий белок 3) является одним из наиболее характерных членов семейства NLRs. NLRP3 регулирует сборку инфламмасомы и приводит к активации каспазы-1, которая обрабатывает про-интерлейкин-1в (Ил-1в) и про-интерлейкин-18 (Ил-18), увеличивая высвобождение Ил-1в и Ил-18. NLRP3 активируется различными сигналами, которые указывают на повреждения, в том числе мурамилдипептид, бактериальная ДНК, аденозинтрифосфат (АТФ), токсины, двухцепочечная РНК, парамиксовирусы, кристаллы мочевой кислоты и холестерина, загрязнители окружающей среды, производные митохондрий.
АФК, низкие внутриклеточные концентрации к+, липосомы, городские твердые частицы и неорганические частицы (диоксид титана, диоксид кремния и асбест). Активация представляет собой 2-ступенчатый процесс, в котором первый сигнал или процесс прайминга приводит к экспрессии NLRP3 и pro-IL-1в через активацию NF-kB. Затем второй сигнал, указывающий на повреждение, приводит к активации NLRP3 и стимулирует сборку инфламмасомы [5, 20, 34].
1.3 Альдостерон и адаптивный иммунитет
Т-клетки играют важную роль в механизмах, приводящих к повышению артериального давления и повреждению сосудов при гипертонии. Многие изящные исследования показали, что альдостерон активирует или модулирует действие Т-лимфоцитов. В новаторское исследование Анаис в 2007 году показало,о что у мышей отсутствуют B и Т-лимфоцитов за счет recombinase-активируя гена (Rag1) нокаут, выставочная затупил артериальное давление повышение, эндотелиальная дисфункция, ремоделирование сосудов и производство супероксид, который был восстановлен приемных перевод т но не в-клеток.