Министерство образования и науки Российской Федерации
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего образования «Башкирский государственный университет»
Биологический факультет
Кафедра генетики и фундаментальной медицины
Курсовая работа
на тему: Альдостероновая продукция медиаторов воспаления, фиброза и ремоделирования
по дисциплине: «Методы молекулярно-генетического анализа
Выполнила: Герасимова К.А., студентка 4 курса,
Проверила Надыршина Д.Д. : к.б.н., доцент кафедры
генетики и фундаментальной медицины
УФА-2020
Содержание
Введение
Глава 1. Альдостероновая продукция медиаторов воспаления, фиброза
1.1 Альдостерон и иммунная система
1.2 Альдостерон и макрофаги
1.3 Альдостерон и адаптивный иммунитет
Глава 2. Каналы, транспортеры и рецепторы в иммунных клетках и альдостероне
Вывод
Список литературы
Введение
Альдостерон - это минералокортикоидный гормон, контролирующий жидкость в организме и электролитный баланс. Избыток альдостерона связан с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями.
Роль альдостерона в повреждении сосудов и усугубляет сосудистые аномалии, включая дисфункцию эндотелия, сосудистые ремоделирование, фиброз и окислительный стресс, а также другие проявления поражения органов-мишеней, связанные с гипертонией, другими формами сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и метаболических синдром. За последние несколько лет многие исследования неизменно показано, что альдостерон активирует клетки врожденной и адаптивной иммунной систем.
Макрофаги и Т-клетки накапливаются в почках, сердца и сосудов в ответ на альдостерон и инфильтрацию иммунные клетки способствуют повреждению органов-мишеней сердечно-сосудистой системы и метаболические заболевания.
Альдостерон активирует различные группы врожденных иммунные клетки, такие как дендритные клетки и моноциты / макрофаги, а также адаптивные иммунные клетки, такие как Т-лимфоциты, и, активируя минералокортикоидные рецепторы, стимулирует воспалительные факторы транскрипции и производство молекул адгезии и воспалительные цитокины и хемокины.
В этом обзоре кратко освещены некоторые исследования участия альдостерона в активации клеток врожденного и адаптивного иммунитета и его влияния на сердечно-сосудистая система. Поскольку альдостерон играет ключевую роль во многих сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, эти данные откроют многообещающие перспективы для выявления новых биомаркеров и терапевтических целей для профилактики и лечения заболеваний, связанных с повышенным уровнем альдостерона, например, артериальной гипертензией, ожирение, метаболический синдром и сердечная недостаточность.
Альдостерон-минералокортикоидный гормон, открытый более 60 лет назад и участвующий в поддержании баланса жидкости и электролитов. Влияние альдостерона на регуляцию концентрации ионов жидкости в организме было впервые описано в 1952 году Джеймсом Тейт, Сильвия Симпсон и Хилари Гранди. Структура альдостерона была определена в 1954 году этими же учеными при поддержке Тадеуша Райхштейна [13, 29].
Основным местом выработки и секреции альдостерона является клубочковая зона коры надпочечников и несколько стимулов вносят свой вклад к продукции и высвобождению альдостерона в физиологических ситуациях, включая активацию ренин-ангиотензинной системы, высвобождение адренокортикотропна и повышение концентрации Иона калия (К+). гормон альдостерон рецептор иммунный
Синтез альдостерона также происходит во внепочечных тканях, таких как центральная. нервная система, сердечно-сосудистая система (миокард и сосудистые гладкомышечные клетки [VSMCs]) и совсем недавно было показано, что он встречается в адипоцитах.
Нет прямых доказательств того, что иммунные клетки продуцируют альдостерон, хотя тучные клетки надпочечников могут способствовать пролиферации клеток и стероидогенезу в клубочковой зоне. Они также могут высвобождать серотонин, чтобы активировать выработку минералокортикоидов совместно с ренин-ангиотензиновой системой.
Основные эффекты альдостерона связаны с регулированием баланса жидкости и электролитов. Альдостерон вызывает почечная реабсорбция натрия (Na+) и воды, а также экскреция К+ и водорода (Н+) на уровне главных клеток дистального канальца и собирательного протока. Реабсорбция Na+ и воды считается основным механизмом ассоциированного повышения артериального давления, наблюдаемого при активации минералокортикоидного рецептора (МР) [17].
Через несколько лет после открытия альдостерона его избыток был связан с повышенным кровяным давлением. Джером Конн описал в 1955 году первый случай первичного альдостеронизма характеризуется гипокалиемией, низкой активностью ренина плазмы и высоким уровнем альдостерона плазмы и мочи у пациентов с артериальной гипертензией, что с тех пор было показано как частая причина резистентной артериальной гипертензии.
Повышенные концентрации альдостерона были также зарегистрированы в самом начале альдостероновой эры у пациентов с первичной гипертензией в отсутствие опухоли надпочечников, что позволяет предположить, что гипертензия может быть состоянием легкого хронического гиперальдостеронизма.
В 1957 году Gross et al. показали, что высокие дозы альдостерона у крыс, связанные с односторонней нефрэктомией и 1% NaCl в питьевой воде, повышали кровяное давление и вызывали гипертонию. Аналогичный эффект наблюдался при использовании аналога альдостерона-дезоксикортикостерона ацетата.
Гипертензия, индуцированная альдостероном или дока, вызывает сосудистые изменения и поражения конечных органов, такие как сосудистый и интерстициальный фиброз в сердце и почках, тогда как эффекты, индуцированные дока, были более тяжелыми.
Сердечно-сосудистые эффекты альдостерона опосредованы геномными и негеномными механизмами через активацию MR-и G-белковых рецепторов эстрогена.
Антагонисты MR снижают кровяное давление и оказывают защитное действие на сердечно-сосудистые заболевания, уменьшая повреждение сосудов и конечных органов, а также существенно снижая риск как заболеваемости, так и смертности среди пациентов с сердечной недостаточностью.
Применение антагониста MR спиронолактона также было продемонстрировано как очень эффективное антигипертензивное средство в недавнем исследовании у пациентов с резистентной артериальной гипертензией-исследовании PATHWAY-2 [10, 35].
Избыток альдостерона является сердечно-сосудистым фактором риска не только гипертонии, но и инсульта, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности и сахарного диабета. Альдостерон индуцирует сосудистую дисфункцию и ремоделирование, увеличивает выработку активных форм кислорода (АФК) и воспаление.
Воспаление или активация иммунной системы играет решающую роль в патофизиологии гипертонии и повреждения сосудов, вызванного альдостероном.
С эволюционной точки зрения было доказано, что альдостерон развился как часть защитного механизма, который через соль задержка, сужение сосудов и воспаление защищают от травм и кровоизлияний, что приводит к гомеостазу кровяного давления и заживлению ран. MR, возможно, обеспечил критическое эволюционное преимущество выживания при наличии травмы, чтобы контролировать потерю жидкости после травмы.
Однако современный образ жизни и сидячий образ жизни, связанный с нездоровой диетой, богатой солью, возможно, превратили защитный механизм альдостерона/ MR во вредный, который способствует повышению кровяного давления, сердечно-сосудистым заболеваниям и событиям в популяциях с ожирением и пожилым возрастом.
С терапевтической точки зрения, после первоначального описания первичного альдостеронизма в 50-е годы рандомизированные исследование Aldactone Evaluation Study (RALES), проведенное в 1999 году, продемонстрировало терапевтическую роль антагонистов альдостерона при хронической тяжелой систолической сердечной недостаточности (класс NYHA III/IV).
В 2003 году исследование эффективности и выживаемости Эплеренона после инфаркта миокарда (EPHESUS) показало, что польза антагонистов рецепторов альдостерона у пациентов с фракцией выброса <40% после инфаркта миокарда и после этого TOPCAT показал умеренные эффекты спиронолактона при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса с уменьшением госпитализации по поводу сердечной недостаточности [16, 31, 40,].
Совсем недавно, как уже упоминалось, исследование PATHWAY-2 показало эффективность блокирования MR при резистентной артериальной гипертензии. Этот обзор теперь будет сосредоточен на важных и сложных взаимодействиях между альдостероном и иммунной системой, а также на том, как это влияет на сердечно-сосудистую систему.
Глава 1. Альдостероновая продукция медиаторов воспаления, фиброза и ремоделирования
С момента своего открытия альдостерон был связан с воспалением, фиброзом, повреждением сосудов и недостаточностью конечных органов. Важно отметить, что ремоделирование и фиброз являются конечным процессом воспаления. Первым шагом к воспалению является выработка медиаторов воспаления, которые рекрутируют иммунные клетки, которые затем способствуют местному воспалению.
В ситуациях, когда первоначальная травма не контролируется, происходит активное воспаление с инфильтрацией клеток, разрушением тканей и попыткой восстановить повреждение (заживление). Если без контроля это может привести к ремоделированию органа, выработке внеклеточного матрикса и отложению коллагена, что приводит к характерным изменениям тканей и фиброзу.
Как альдостерон вызывает воспалительную реакцию, активируя иммунную систему, чтобы воздействовать на сердечно-сосудистую систему? Первые доказательства того, что альдостерон стимулирует иммунный ответ, были получены через 1 год после его идентификации, в 1955 году. Эксперименты на крысах, перенесших двустороннюю адреналэктомию и подвергшихся воспалительному вызову-гранулеме-мешочкам, показали, что альдостерон подавляет действие кортизола и увеличивает экссудат, а также вес селезенки и тимуса. [8, 20].
Однако влияние альдостерона на воспалительные реакции не изучалось в течение следующих 40 лет, пока Brilla et al. предположил, что гипертоническая болезнь, индуцированная альдостероном, вызывает воспаление сердца с ремоделированием правого и левого желудочков. Миокардиальный интерстициальный и периваскулярный фиброз, конечное проявление воспалительного процесса, наблюдался у крыс, получавших альдостерон. Эти эффекты были опосредованы MR, так как лечение спиронолактоном, антагонистом MR, предотвращало гипертрофию левого желудочка и притупляло повышение артериального давления. Последующие исследования показали, что альдостерон усиливает экспрессию медиаторов воспаления, а не только конечный процесс фиброза. Инфузия альдостерона увеличивала экспрессию молекул адгезии, таких как внутриклеточные молекула адгезии-1 (ICAM-1) и молекула адгезии сосудистых клеток -1 (VCAM-1), а также инфильтрация кластера дифференцировки (CD68)-позитивных клеток (маркер макрофагов).
Инфильтрации воспалительных клеток сердца предшествовала повышенная экспрессия других маркеров воспаления, таких как циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1) и остеопонтин (OPN).
Кроме того, инфузия альдостерона способствовала развитию тяжелых коронарных воспалительных поражений, характеризующихся моноцитарным/ макрофагальная инфильтрация и очаговая ишемическая и некротическая изменения. Антагонист МР ослаблял экспрессию этих провоспалительных маркеров в сердце крыс и уменьшал повреждение сосудов и миокарда. Ассоциация альдостерона и воспаления с окислительным стрессом была также описана в сердце крыс, подтверждая, что альдостерон индуцирует воспаление и окислительный стресс в сердечно-сосудистой системе и таким образом способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний.
Другим важным фактом, подтверждающим участие альдостерона в воспалении, была его ассоциация с транскрипционными факторами, индуцирующими экспрессию большого спектра генов, вовлеченных в воспаление. В дополнение к запуску воспалительных реакций в сердце и сосудистой системе, альдостерон стимулирует инфильтрацию макрофагов и увеличивает ДНК-связывающая активность транскрипционных факторов, таких как ядерный фактор-kB (NF-kB) и активаторный белок-1 (AP-1) в почках крыс. Эти процессы были ослаблены антагонистом MR, но также и BMS 182874, селективным антагонистом рецепторов эндотелина (ET) типа А, что указывает на то, что повреждение почек в ответ на альдостерон связано с воспалительным процессом. Процессы, которые частично опосредованы ET-1. MR-антагонист эплеренон также снижал системную ОПН, альбуминурию и экспрессию провоспалительных генов, таких как MCP-1, интерлейкин (IL)-6, IL-1в и ОПН в почках. Кроме того, воспалительная клеточная инфильтрация (моноциты/макрофаги), ассоциированные с очаговыми ишемическими и некротическими изменениями, а также с сосудистыми, миокардиальными и почечными повреждениями, а также с ассоциированными воспалительными маркерами, были снижены [15, 21].
Лечение больных артериальной гипертензией эплереноном было связано со снижением провоспалительных медиаторов, включая MCP-1, OPN, основной фактор роста фибробластов (bFGF) и IL-8, а также снижением соотношения коллаген/эластин среды и жесткости мелких артерий. Противовоспалительные цитокины IL-10 и IL-1Ra также были снижены эплереноном, возможно, как следствие компенсаторных механизмов в ответ на снижение маркеров воспаления.
Рецептор ангиотензина (Ang) типа 1a (AGTR1a или AT1a) необходим для передачи сигналов альдостерона в VSMCs для путей, приводящих к увеличению экспрессии воспалительных маркеров, таких как внеклеточная сигнальнорегулируемая киназа (ERK)1/2, c-Jun N-концевая протеинкиназа (JNK) и сигнализация NF-kB. Отсутствие этого рецептора у нулевых мышей Agtr1a защищало этих мышей от альдостерон-индуцированной дисфункции и сосудистого ремоделирования [11].