Статья: Алкилирование резорцина бета-пиненом в присутствии алюминий содержащих катализаторов

Полная исследовательская публикация __ Шумова О.А., Чукичева И.Ю., Колегова Т.А. и Кучин А.В.

82 _______ http://butlerov.com/ _______ ©--Butlerov Communications. 2015. Vol.42. No.4. P.81-85. (English Preprint)

Тематический раздел: Препаративные исследования. Полная исследовательская публикация

Подраздел: Органическая химия. Регистрационный код публикации: 15-42-4-81

г. Казань. Республика Татарстан. Россия. __________ ©--Бутлеровские сообщения. 2015. Т.42. №4. _________ 81

УДК 547.655.1

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки

Институт химии Коми научного центра Уральского отделения РАН

Алкилирование резорцина в-пиненом в присутствии алюминий содержащих катализаторов

Шумова Ольга Александровна

Пространственно-затрудненные двухатомные фенолы нашли наибольшее применение как антиокислители, обладающие высокой эффективностью, термической стабильностью, низкой токсичностью и дешевизной. В природе чаще всего встречаются двухатомные фенолы (гидрохинон, пирокатехин) и их производные. Фенольные соединения, содержащие в моле-куле изопреноидный фрагмент, представляют интерес в плане изучения их биологической активности, о чем свидетельствует ее широкий спектр у природных терпенофенолов. Фенолы растительного происхождения - эффективные антиоксиданты, мощные радио- и гепатопро-текторы; известно также, что алкилрезорцин и алкилпирокатехин проявляют ювенильногор-мональные и противоопухолевые свойства 1-6. Эти несомненные достоинства фенолов обусловили наш интерес к синтезу терпенофенолов и изучению селективности реакций между двухатомными фенолами и терпенами.

В последние десятилетия значительное внимание уделяется исследованию хиральных фенольных антиоксидантов в рацемической и энантиомерной форме, которые имеют большое значение для медицины.

Ранее нами было показано, что при использовании в качестве катализатора фенолята алюминия (PhO)3Al селективность алкилирования фенола или 2-нафтола -пиненом зависит от температурного режима и соотношения исходных реагентов. Кроме этого на состав продуктов алкилирования оказывает влияние структура карбокатиона, образующегося из исходного пинена. Основными продуктами реакции являются эфиры хроманового типа и оптически активные соединения с борнильной структурой терпенового заместителя [7, 8].

При взаимодействии гидрохинона с в-пиненом (PhO)3Al является селективным катали-затором для получения эфиров хроманового типа, в то время как (i-PrO)3Al способствует моно- и диалкированию гидрохинона [9].

Результаты и их обсуждение

В продолжении цикла исследований в-пинена как алкилирующего агента была изучена реакция алкилирования резорцина (1) в-пиненом (2) в присутствии (PhO)3Al и (i-PrO)3Al при нагревании до 120 и 160 °С (схема 1, таблица).

Схема 1

Примечание: для удобства прочтения спектров ЯМР приведена нумерация атомов углерода

При использовании эквимолярных количеств реагентов (или избытка резорцина) незави-симо от температурного режима реакции (120, 160 °С) и катализатора ((PhO)3Al или (i-PrO)3Al) преимущественно образуются эфиры хроманового типа (3-6) 30-75%.

Таблица. Алкилирование резорцина в-пиненом в присутствии (PhO)3Al и (i-PrO)3Al

Ароматические соединения, содержащие конденсированные бензольное и пирановое кольца (хроманы) повсеместно распространены в природе. Орто-пренилфенолы способны образовывать гетероциклическую систему бензофурана. Многие из этих соединений обладают биологической активностью или играют важную роль в регуляции биохимических реакций живой материи [10-15]. В биосинтезе хроманов могут принимать участие и более сложные изопреноиды [1], например, 20-звенная углеродная цепь геранилгераниола служит предшественником при построении б-токоферола (витамин Е). Каннабиноиды также отно-сятся к группе пренилированных фенолов и производных хромана [1, 14, 16, 17]. Поэтому направленный синтез эфиров хроманового типа является перспективным направлением получения аналогов природных соединений. В частности, в предложенных нами условиях могут быть получены хроман (5) с хорошим выходом и эфиры (3 и 4) с умеренным выходом.

Значительный избыток в-пинена в реакции в присутствии (PhO)3Al способствовал образованию оптически активных продуктов О- и С-алкилирования резорцина с борнильной структурой терпенового заместителя: моно- и диэфиров 7с, 8с и 4-борнил-1,3-дигидрокси-бензола 9с (таблица). Выход хроманов (4,5) при этом незначительный, а эфир 3, при прове-дении реакции при 160 °С, преобладает. Особенностью алкилирования резорцина избытком в-пинена при 120 °С, является образование замещенных резорцинов с пара-ментеновым замес-тителем (9е и 9f) (суммарный выход 23%).

Состав продуктов алкилирования в присутствии (i-PrO)3Al зависит от температурного режима, соотношение исходных компонентов в данном случае оказывает влияние в меньшей степени.

На состав продуктов взаимодействия резорцина с в-пиненом оказывают влияние структуры карбокатионов А, В и С, образующиеся из в-пинена при перегруппировке Вагнера-Меервейна и имеющие одинаковые стерические возможности для взаимодействия с резорцином (схема 2).

Схема 2

Преимущественное образование эфиров хроманового типа (3-6), а также соединений с пара-ментеновой структурой терпенового фрагмента возможно объясняется тем, что резорцин создает кислую среду, которая способствует раскрытию напряженного четырехчленного цикла и образованию карбкатиона D.

Данное предположение было подтверждено при проведении реакции с постепенным добавлением в-пинена к исходному фенолу при 160 °С в присутствии (PhO)3Al. В этом случае основными продуктами реакции являются хроманы (3 и 5) (25% и 20%) и моноэфир (7с) (14%) с борнильным заместителем. Кроме того, кислотность реакционной среды приводит к изомеризации исходного в-пинена до изокамфановой структуры с дальнейшим образованием 4-изокамфил-1,3-дигидроксибензола (9а) (15%). В результате реакции пятикратного избытка резорцина с в-пиненом при 120 °С в присутствии (PhO)3Al селективно образуется диэфир 5 (53%), а также было выделено 5% лимонена.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н и 13С полученных веществ записывали на спектрометре «Bruker Avance II 300» (300.17 МГц и 75.5 МГц) в CDCl3. В качестве внутреннего стандарта использовали сигналы хлороформа (дН 7.26 м.д., дС 76.90 м.д.) Отнесение сигналов в спектрах ЯМР 13С выполняли с применением методики JMOD.

За ходом реакции следили методом ТСХ на пластинах Sorbfil; компоненты обнаруживали обработкой пластин проявляющим спиртовым раствором ванилина с последующим нагреванием до 100-150 °C или раствором KMnO4 (15 г KMnO4, 300 мл H2O, 0.5 мл конц. H2SO4). Разделение продуктов реакции проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле производства Alfa Aesar 70/230м (элюент - петролейный эфир-Et2O с увеличением доли последнего), наполнение мокрым способом. Реакционную смесь растворяли в петролейном эфире и наносили на колонку (d = 2 cм, h = 54 см).

В качестве алкилирующего агента использовали бициклический монотерпен (1S)-(?)--пинен, [б]D20 = -21° (чистый) производства фирмы Alfa Aesar (99%). В качестве катализатора использовали (PhO)3Al (синтезировали in situ) и (i-PrO)3Al (Alfa Aesar). Фенол и резорцин марки ХЧ применяли без дополнительной очистки.

Алкилирование резорцина в-пиненом в присутствии (PhO)3Al и (i-PrO)3Al (общая мето-дика) В двугорлой колбе, снабженной обратным холодильником и термометром, нагревали до 160 °С 0.20 г (1.4 ммоль) фенола. Алюминиевую стружку (0.018 г (0.65 ммоль)) добавляли небольшими порциями. После полного растворения алюминия в феноле раствор охлаждали до 40 °С, после чего добавляли 2.0 г (18 ммоль) резорцина и соответствующее количество (1, 2 или 0.5 эквивалента) в-пинена. Реакцию вели в токе аргона, поддерживая температуру расплава 120 °С и 160 °С. Полученную реакционную смесь делили с помощью колоночной хроматографии (элюент - петролейный эфир-диэтиловый эфир с постепенным увеличением последнего). Состав продуктов реакции представлен в таблице. хиральный антиоксидант гидрохинон эфир

При использовании (i-PrO)3Al 0.14 г (1.4 ммоль) (содержание Al в катализаторе 0.14 ммоль) загрузку реагентов и катализатора проводили одновременно; реакцию и разделение продуктов алкилирования осуществляли по методике, описанной выше.

Спектральные характеристики соединений 3, 4, 5, 6, 7b, 9b соответствуют литературным данным [18-20]. Соединения 8b,d,f получены в виде трудноразделимой смеси.

3-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гепт-эндо-2-илокси)фенол (7с): маслянистая жидкость желто-ватого цвета. [б]D23 = - 52.0° (c 0.5; СHСl3). Rf = 0.48 (элюент - петролейный эфир-диэтиловый эфир 10:1). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, д, м.д., J/Гц): 0.96 (с, 3Н, СН3-10); 0.97 (с, 3Н, CH3-8); 1.00 (с, 3Н, СН3-9); 1.12-1.21 (м, 2Н, Н-5, Н-6); 1.26-1.39 (м, 2Н, Н-3, Н-6); 1.76-1.80 (м, 2Н, Н-4, Н-5); 2.36-2.44 (м, 1Н, Н-3); 4.31 (уш. д, 1Н, J = 9.0 Гц, Н-2); 5.36 (с, 1Н, ОН); 6.29 (c, 1H, H-12); 6.40-6.48 (м, 2Н, Н-14, Н-16); 7.11-7.16 (т, 1Н, J = 7.8 Гц, Н-15). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3): 13.76 (С-10); 18.96 (С-9); 19.75 (С-8); 26.81 (С-5); 27.96 (С-3); 36.85 (С-6); 45.32 (С-4); 47.44 (С-7); 47.60 (С-1); 82.90 (С-2); 102.94 (C-12); 107.19 (C-14, С-16); 129.96 (C-15); 156.88 (С-11); 160.64 (С-13).

3-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)фенол (7d): маслянистая жидкость желтова-того цвета. Rf = 0.33 (элюент - петролейный эфир-диэтиловый эфир 10:1). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, д, м.д., J/Гц): 0.93 (с, 1Н, CH3-9); 1.17 (с, 3Н, CH3-8); 1.24 (с, 1Н, Н-9); 1.53-1.59 (м, 4Н, Н-6, Н-7); 1.88 (м, 1Н, Н-4); 2.09-2.13 (м, 1Н, Н-5); 3.93 (с, 1Н, Н-2); 5.54 (с, 1Н, ОН); 6.22 (с, 1Н, Н-12), 6.36-6.40 (м, 2Н, Н-14, Н-16); 6.72-6.75 (м, 1Н, Н-15). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3): 19.96 (С-8), 20,49 (С-9); 25.93 (С-5); 26.44 (С-6); 30.57 (С-10); 40.07 (С-3); 41,47 (С-7), 49.16 (С-4); 49,62 (С-1); 90.11 (С-2); 103.49 (C-12); 107.72 (C-14, С-16); 128.31 (C-15); 155.93 (С-11); 156.14 (С-13).

1,3-бис(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-эндо-2-илокси)фенол (8с): маслянистая жидкость желтоватого цвета. Rf = 0.71 (элюент - петролейный эфир-диэтиловый эфир 10:1). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, д, м.д., J/Гц): 0.96 (с, 6Н, СН3-10, СН3-10?); 0.97 (с, 6Н, CH3-8, CH3-8?); 1.00 (с, 6Н, СН3-9, СН3-9?); 1.15-1.21 (м, 4Н, Н-5, Н-6, Н-5?, Н-6?); 1.26-1.41 (м, 4Н, Н-3, Н-6, Н-3?, Н-6?); 1.77-1.82 (м, 4Н, Н-4, Н-5, Н-4?, Н-5?); 2.23-2.32 (м, 1Н, Н-3); 2.36-2.45 (м, 1Н, Н-3?); 4.33 (уш. д, 2Н, J = 9.0 Гц, Н-2); 6.40-6.46 (м, 3H, H-12, Н-14, Н-16); 7.13-7.19 (т, 1Н, J = 7.8 Гц, Н-15). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3): 13.77 (С-10, С-10?); 19.02 (С-9, С-9?); 19.76 (С-8, С-8?); 26.83 (С-5, С-5?); 27.97 (С-3, С-3?); 36.96 (С-6, С-6?); 45.21 (С-4, С-4?); 47.57 (С-7, С-7?); 49.49 (С-1, С-1?); 82.76 (С-2, С-2?); 103.38 (C-12); 107.16 (C-14, С-16); 129.58 (C-15); 160.43 (С-11, С-13).

4-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гепт-эндо-2-ил)бенз-1,3-диол (9с): маслянистая жидкость ко-ричневого цвета. [б]D23 = + 32.2° (c 0.5; СHСl3). Rf = 0.57 (элюент - петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, д, м.д., J/Гц): 0.85 (с, 3Н, СН3-10); 0.96 (с, 3Н, CH3-8); 1.10 (с, 3Н, СН3-9); 1.24-1.38 (м, 2Н, Н-5, Н-6); 1.68-1.82 (м, 2Н, Н-3, Н-6); 1.93-1.98 (м, 2Н, Н-4, Н-5); 2.39-2.45 (м, 1Н, Н-3); 3.55 (д.д.д, 1Н, J = 3.1 Гц, 5.6 Гц и 11.8 Гц, Н-2); 5.02 (уш.с., 1Н, ОН); 6.37 (с, 1H, H-13); 6.92-6.97 (м, 2Н, Н-15, Н-16). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3): 14.84 (С-10); 18.99 (С-9); 19.86 (С-8); 28.02 (С-5); 28.71 (С-3); 30.69 (С-6); 39.93 (С-4); 46.33 (С-2); 46.33 (С-1); 52.43 (С-7); 108.91 (С-13); 114.85 (С-11); 126.87 (С-15, С-16); 156.66 (С-12, С-14).

4-(1-Изопропил-4-метилциклогекс-3-енил)бенз-1,3-диол (9е): маслянистая жидкость корич-невого цвета. [б]D23 = + 4.2° (c 0.7; СHСl3). Rf = 0.67 (элюент - петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, д, м.д., J/Гц): 1.27 (д, 6Н, J = 3 Гц, СН3-8, СН3-9); 1.42-1.48 (м, 1Н, Н-5?); 1.73 (с, 3Н, СН3-10); 1.88-2.18 (м, 6Н, Н-3?, 3?, Н-5?, Н-6?, H-6?, Н-7); 5.47 (м, 1Н, Н-2); 6.02 (уш.с., 1Н, ОН); 6.39 (с, 1H, H-13); 6.92-6.97 (м, 2Н, Н-15, Н-16). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3): 23.36 (C-8; С-9); 24.20 (С-6); 24.53 (С-10); 27.15 (С-5); 31.04 (С-3); 43.80 (С-7); 83.42 (С-4); 110.49 (С-13); 114.65 (С-11); 121.71 (С-2); 129.38 (С-15, С-16); 134.13 (С-1); 156.27 (С-12); 156.51 (С-14).

4-(3-Изопропил-6-метилциклогекс-2-енил)бенз-1,3-диол (9f): вязкая маслянистая жидкость коричневого цвета. [б]D23 = + 1.8° (c 0.4; СHСl3). Rf = 0.7 (элюент - петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, д, м.д., J/Гц): 0.75 (м, 3Н, CH3-10); 0.90 (д, 6Н, J = 6.6 Гц, CH3-8, CH3-9); 1.29-1.38 (м, 1Н, H-5?); 1.39-1.43 (м, 3Н, Н-4, Н-5?, Н-6?); 1.62-1.69 (м, 1Н, Н-6?); 2.10-2.25 (м, 1Н, Н-7); 2.88 (м, 1Н, Н-3); 5.15 (м, 1Н, Н-2); 5.33 (уш.с., 1Н, ОН); 6.32 (с, 1H, H-13); 6.91-6.96 (м, 2Н, Н-15, Н-16). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3): 16.11 (С-10); 19.90 (С-8, С-9); 25.59 (С-6); 31.16 (C-5); 33.89 (С-4); 34.94 (С-7); 37.00 (С-3); 99.61 (С-2); 108.56 (С-13); 114.97 (С-1); 126.69 (С-15, С-16); 134.17 (С-11); 156.69 (С-12); 156.74 (С-14).