Курсовая работа (т): Таблетки парацетамола

Прямое прессование - это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала: сыпучесть и прессуемость и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции.

В настоящее время таблетирование без грануляции осуществляется по следующим направлениям:

1.    с добавлением вспомогательных веществ улучшающих технологические свойства материала;

2.      путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу;

3.      с предварительной направленной кристаллизацией прессуемого вещества.

Большое значение для прямого прессования имеют величина, прочность частиц, прессуемость, текучесть, влажность и другие свойства веществ. Так, для получения таблеток натрия хлорида приемлемой является продолговатая форма частиц, а круглая форма этого вещества почти не поддается прессованию. Наиболее хорошая текучесть отмечается у крупнодисперсных порошков с равноосной формой частиц и малой пористостью - таких, как лактоза, фенилсалицилат, гексаметилентетрамин и другие подобные препараты, входящие в эту группу. Поэтому такие препараты могут быть спрессованы предварительного гранулирования. Наилучшим образом зарекомендовали себя лекарственные порошки с размером частиц 0,5 - 1,0 мм, углом естественного откоса менее 42°, насыпной массой более 330 кг/м³, пористостью менее 37%.

Они состоят из достаточного количества изодиаметрических частиц приблизительно одинакового фракционного состава и, как правило, не содержат большого количества мелких фракций. Их объединяет способность равномерно высыпаться из воронки под действием собственной массы, т.е. способность самопроизвольного объемному дозированию, а также достаточно хорошая прессуемость.

Однако подавляющее большинство лекарственных веществ не способно к самопроизвольному дозированию вследствие значительного (более 70%) содержание мелких фракций и неравномерностей поверхности частиц, вызывающих сильное межчастичное трение. В этих случаях добавляют вспомогательные вещества, улучшающие свойства текучести и относящиеся к классу скользящих вспомогательных веществ.

Таким методом получают таблетки витаминов, алкалоидов, гликозидов, кислоты ацетилсалициловой, бромкамфоры, фенолфталеина, сульфадимезина, фенобарбитала, эфедрина гидрохлорида, кислоты аскорбиновой, натрия гидрокарбоната, кальция лактата, стрептоцида, фенацетина и другие.

Предварительная направленная кристаллизация - один из наиболее сложных способов получения лекарственных веществ, пригодных для непосредственного прессования. Этот способ осуществляется двумя методами:

1. перекристаллизацией готового продукта в необходимом режиме;

2.      подбором определенных условий кристаллизации синтезируемого продукта.

Применяя эти методы, получают кристаллическое лекарственное вещество с кристаллами достаточно изодиаметрической (равноосной) структуры, которая свободно высыпается из воронки и вследствие этого легко подвергается самопроизвольному объемному дозированию, что является непременным условием прямого прессования. Данный метод используется для получения таблеток ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот.

Для повышения прессуемости лекарственных веществ при прямом прессовании в состав порошковой смеси вводят сухие склеивающие вещества - чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения лекарственных веществ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки.

Для улучшения распадаемости таблеток с МКЦ рекомендуют добавлять ультраамилопектин.

При прямом прессовании показано применение модифицированных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на высвобождение и их биологическую активность.

Часто используют молочный сахар, как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости.

При прямом таблетировании рекомендована мальтоза, обеспечивающая равномерную скорость засыпки и как вещество, обладающее незначительной гигроскопичностью. Так же применяют смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона.

Технология приготовления таблеток заключается в том, что лекарственные препараты тщательно смешивают с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуют на таблеточных машинах. Недостатком этого способа является возможность расслаивания таблетируемой массы, изменения дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ и используемое высокое давление. Некоторые из этих недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу. Осуществление этого способа производят некоторыми конструктивными изменениями деталей машины, то есть вибрацией башмака, поворотом матрицы в определенный угол в процессе прессования, установлением в загрузочную воронку звездообразных мешалок разных конструкций, засасыванием материала в матричное отверстие при помощи самосоздаваемого вакуума или специальным соединением с вакуум-линией.

Видимо, наиболее перспективным будет принудительная подача прессуемых веществ на основе вибрации загрузочных воронок в сочетании с приемлемое конструкцией ворошителей.

Но, несмотря на достигнутые успехи в области прямого прессования в производстве таблеток данный метод применяется для ограниченного круга лекарственных веществ.

.2 Гранулирование

Гранулирование - направленное укрупнение частиц, т.е. - это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины.

Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы, что происходит в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения, возникающего между этими частицами при движении. Расслоение многокомпонентной порошкообразной смеси обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях таблеточной машины или ее воронки. Расслоение таблетируемой массы - это опасный и недопустимый процесс, вызывающий в ряде случаев почти полное выделение компонента с наибольшей удельной плотностью из смеси и нарушение ее дозировки.Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в ее процессе происходит слипание частиц различной величины и удельной плотности. Образующийся при этом гранулят, при условии равенства размеров получаемых гранул, приобретает достаточно постоянную насыпную массу. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью.

Существующие в настоящее время способы грануляции подразделяются на следующие основные типы:

1.      сухая грануляция;

2.      влажная грануляция или гранулирование продавливанием;

3.      структурная грануляция.

.2.1 Метод сухого гранулирования

Заключается в перемешивании порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в эмалированных смесителях с последующим высушиванием их до комковатой массы. Затем массу с помощью вальцов или мельницы «Эксцельсиор»превращают в крупный порошок. Грануляция размолом используется в тех случаях, когда увлажненный материал реагирует с материалом при протирке. В некоторых случаях, если лекарственные вещества разлагаются в присутствии воды, во время сушки вступают в химические реакции взаимодействия или подвергаются физическим изменения (плавление, размягчение, изменение цвета) - их подвергают брикетированию. С этой целью из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25-50 мм) под высоким давлением. Полученные брикеты измельчают на валках или мельнице «Эксцельсиор», фракционируют с помощью сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра. Грануляцию брикетированием можно использовать также, когда лекарственное вещество обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц склеивающими веществами.

В настоящее время при сухом методе гранулирования в состав таблетируемой массы порошков вводят сухие склеивающие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцепление частиц, как гидрофильных так игидрофобных веществ.

.2.2 Метод влажного гранулирования

На производстве сухое гранулирование часто проводится в грануляторах типа 3027 (Мариупольский ЗТО). Рабочий орган аппарата состоит из шнека и шести прочных стержней, что позволяет перемещать гранулируемый материал в осевом направлении. Имеется правое и левое исполнение. Производительность - 150-1000 кг/ч. Перспективны пресс-грануляторы фирмы «ХУТТ» (Германия), рабочим органом которого являются прессующие валки в виде полых цилиндров с зубцами на поверхности, между которыми в стенках расположены радиальные отверстия для продавливания порошковой массы.

Получаются высококачественные гранулы одинаковой чечевидной формы. Грануляция или протирание влажной массы производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен - гранул, обладающих хорошей сыпучестью.

Данному способу гранулирования подвергаются порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами.

В обоих случаях в массу добавляют склеивающие растворы, которые улучшают сцепление между частицами.

Стадия влажного гранулирования включает следующие операции:

1.      смешивание порошков;

2.      овлажнение порошков раствором связывающих веществ и перемешивание;

3.      гранулирование влажной массы;

4.      сушка влажных гранул;

5.      обработка сухих гранул.

Смешивание порошков. Производится с целью достижения однородной массы и равномерности распределения действующего вещества таблеток.

Рис. 6

Для смешивания и увлажнения порошкообразных веществ применяются смесители различных конструкций:

1.      с вращающимися лопастями;

2.      шнековые;

3.      смесовые барабаны.

При смешивании порошков необходимо придерживаться следующих правил:

1.      к большому количеству добавлять меньшее;

2.      ядовитые и сильнодействующие вещества, применяемые в малых количествах, предварительно просеянные через сито, добавлять у массе отдельными порциями в виде тритураций, т.е. в разведении с наполнителем в концентрации 1:100;

3.      окрашенные вещества и вещества с большой удельной массой загружают в смеситель в последнюю очередь;

4.      легколетучие эфирные масла вводятся в сухую гранулированную массу перед прессованием на стадии опудривания, во избежание их улетучивания.

Практика производства таблеток показывает, что время, необходимое для смешивания простой прописи (двух- и трехкомпонентные) в сухом состоянии, составляет 5-7 минут, для более сложной - 10-12 минут.

После смешивания сухих порошков в массу отдельными порциями добавляют увлажнитель, что необходимо для предотвращения ее комкования.

При влажном смешивании порошков равномерность их распределения в значительной степени улучшается, не наблюдается разделения частиц и расслоения массы, улучшается ее пластичность. Перемешивание смоченных порошков сопровождается некоторым уплотнением массы вследствие вытеснения воздуха, что позволяет получать более плотные твердые гранулы. Время перемешивания влажной массы: для простых смесей 7-10 минут, для сложных - 15-20 минут. Оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально (исходя из физико-химических свойств порошков) и указывается в регламенте. Ошибка может привести к браку: если увлажнителя ввести мало, то гранулы после сушки будут рассыпаться, если много - масса будет вязкой, липкой и плохо гранулируемой. Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную, компактную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся при сдавливании на отдельные комочки.

Гранулирование влажной массы. Влажная масса гранулируется на специальных машинах - грануляторах, принцип работы которых состоит в том, что материал протирается лопастями, пружинящими валиками или другими приспособлениями через перфорированный цилиндр или сетку. Грануляторы бывают вертикальные (рис. 7) и горизонтальные.

Рис. 7. Гранулятор вертикальный. 1 - цилиндр с отверстиями; 2 - протирающие лопасти; 3 - электродвигатель; 4 - коническая передача; 5 - приемник гранул.

Выбор сит для гранулирования имеет очень большое значение. Установлено, что влажную массу необходимо пропускать через сито с диаметром отверстий 3-5 мм, а сухую - через сито с диаметром отверстий 1-2 мм.

В настоящее время влажная грануляция является основным видом грануляции в производстве таблеток, однако она имеет ряд недостатков:

·        длительное воздействие влаги на лекарственные и вспомогательные вещества;

·        ухудшение распадаемости (растворимости) таблеток;

·        необходимость использования специального оборудования;

·        длительность и трудоемкость процесса.

Сушка влажных гранул. Для этой цели существуют различные типы сушилок:

1.      полочные сушилки с принудительной циркуляцией воздуха;

2.      сушилки с силикагельной колонкой.

В случае необходимости регенерировать жидкости, содержащиеся в высушиваемых материалах, применяют сушилки, в которых воздух пропускается через силикагель. При этом ценные пары адсорбируются, а теплый воздух вновь используется для сушки материала.

Инфракрасные рациональные сушилки. В качестве термоизлучателей в таких сушилках применяются специальные зеркальные лампы, нихромовые спирали накаливания, помещенные в фокусе параболических отражателей, металлические и керамические панельные излучатели с электрическим, паровым или газовым обогревом.

Сублимационные сушилки. За последние годы получил промышленное применение способ сушки материалов в замороженном состоянии в условиях глубокого вакуума. Он получил название сушки сублимацией или молекулярной сушки. Этот способ позволяет сохранить основные биологические качества высушиваемого материала. При этом происходит испарение твердого тела без плавления, минуя жидкую фазу.

Сушилки псевдоожиженного слоя. Из известных конструкций таких сушилок на отечественных заводах используется сушилка СП-30 (рис. 8). Применяются такие сушильные аппараты, как фирм «Мюнстер», «Аэроматик» (Швейцария).

Рис. 8. Сушилка с псевдоожиженным слоем типа СП 1 - тележка продуктового резервуара; 2 - ворошители; 3 - рукавный фильтр; 4 - вентилятор; 5 - электродвигатель; 6 - калорифер 7 - фильтр

Принцип работы сушилки СП-30. Поток воздуха, всасываемый вентилятором в верхнюю часть каркаса, нагревается в калорифере до заданной температуры, очищается в фильтре и попадает непосредственно в сушильную камеру, где проходит через резервуар с продуктом снизу вверх, псевдоожижая слой продукта. Далее увлажненный воздух проходит через рукавный фильтр, очищается от мелких частиц продукта и выбрасывается в атмосферу.

Основное преимущество таких сушилок - высокая производительность: время сушки материала в зависимости от его физических свойств и формы длится от 20 до 50 минут; они потребляют мало энергии и занимают небольшую рабочую площадь.

Высушенные гранулы перед прессованием должны иметь некоторую влажность, которая называется остаточной.

Остаточная влажность для каждого таблетируемого препарата индивидуальна и должна быть оптимальной, т.е. такой, при которой процесс прессования протекает наилучшим образом, качество таблеток соответствует требования ГФ, а прочность их наивысшая по сравнению с таблетками, получаемыми из гранул этого же препарата с другой степенью влажности.