Курсовая работа (т): Препараты эстрогенных гормонов и их синтетические аналоги. Фармацевтический анализ

Вывод: субстанция синэстрола по количественному содержанию синэстрола не соответствует требованию НД, так как содержание ниже нормативного - должно быть не менее 98,5 %.

. Физические и физико-химические методы количественного анализа

.        Фотоколориметрическое определение этинилэстрадиола основано на применении диазореактива (смесь сульфаниловой кислоты, натрия нитрита и кислоты хлористоводородной). В щелочной среде образуется биазопроизводное этинилэстрадиола, окрашенное в красный цвет. В качестве раствора сравнения используют раствор этого же производного с известной концентрацией и известной оптической плотностью.

2.      Синэстрол и диэтилстильбэстрол количественно также можно определить фотоэлектроколориметрически по окрашенному в красный цвет продукту биазосочетания с диазотированной сульфаниловой кислотой. [4]

7. Условия хранения лекарственных средств, применение и формы выпуска

Производные эстрадиола хранят по списку Б. Этинилэстрадиол хранят в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, а местранол и эстрадиола дипропионат - в сухом, защищенном от света месте.

Применяют в качестве эстрогенных средств. Учитывая прлонгированное действие эстрадиола дипропионата, его вводят внутримышечно по 1 мл 0,1 % раствора в масле 2-3 раза в неделю. Этинилэстрадиол назначают внутрь в виде таблеток по 0,00001 и 0,00005 г.

Местранол является одним из компонентов таблеток «Инфекундин» - активного перорального контрацептива, содержащего 0,0001 г. местранола и 0,0025 г. норэтинодрела.

Этинилэстрадиол входит в состав таких противозачаточных средств как «Марвелон», «Нон-овлон», «Овидон», применяемых в виде таблеток.

Синтетические эстрогенные препараты хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от воздействия света.

По фармакологическому действию они близки к природным эстрогенным гормонам. При пероральном применении не разрушаются в желудочно-кишечном тракте, быстро всасываются. Назначают внутрь в виде таблеток по 1 мг и внутримышечно в виде маслянных растворов 0,1%-ной и 2-3%-ной концентрации. Растворы высокой концентрации (2-3%) назначают при лечении злокачественных новообразований.[4]

Глава II. Экспериментальная часть

. Применение спектрофотометрии в УФ-области спектра в анализе диэтилстильбэстрола и синестрола в таблетках по 0,001

Обычно для УФ-измерений используют приближенно монохроматическое излучение в области от 190 до 380 нм.

Основные понятия

Поглощение (It) - десятичный логарифм обратной величины пропускаемости (J). В ГФ используются термины «оптическая плотность» (D), а также «экстинкция» (Е).

Пропускаемость (J) - частное от деления интенсивности света, прошедшего через вещество, на интенсивность света, падающего на вещество.

Поглощаемость (аt) - частое от деления поглощения (D) на концентрацию вещества (С), выраженную в граммах на литр, и длину слоя поглощения в сантиметрах (L):

В фармакопеях чаще применяется термин «удельный показатель поглощения»  , когда концентрацию (С) выражают в граммах на 100 мл; таким образом  = 10 × аt.

Молярный показатель погашения (ε) - частное от деления поглощения (It) на концентрацию вещества (С), выраженную в молях на литр, и длину слоя поглощения в сантиметрах.

Спектр поглощения - графическое выражение отношения поглощения (или любой функции) к длине волны (или любой функции длины волны).

Приборы. Фармакопея не указывает конкретные типы приборов, рекомендованные для выполнения измерений. В нашей стране применяются как отечественные, так и импортные приборы. Для обеспечения единства измерений рекомендуется при эксплуатации прибора точно придерживаться установленных рабочих условий. Особенно важно обеспечить метрологическое обслуживание приборов в отношении их калибровки как по шкале длин волн, так и по фотометрической шкале. Это обслуживание, как правило, проводят соответствующие государственные метрологические организации.

Факторы, влияющие на воспроизводимость и правильность результатов.

Для получения достоверных данных необходимо строго следовать инструкции по уходу за прибором и его эксплуатации, обращать внимание на такие факторы, как точность толщины кювет и их спектральная пропускаемость.

Кюветы, применяемые для испытуемого и контрольного растворов, должны быть одинаковыми и иметь одну и ту же спектральную пропускаемость, если они содержат только один растворитель. В ином случае необходимо внести соответствующую поправку.

Особое внимание следует обращать на чистоту кювет. Нельзя касаться пальцами наружных поверхностей кюветы, на них не должна попадать жидкость (растворитель или испытуемый раствор). Следует также учитывать возможные ограничения, связанные с использованием растворителей.

Чувствительность метода определяется в основном способностью вещества к поглощению и выражается, как было указано выше, молярным коэффициентом поглощения. Предельные концентрации веществ, анализируемые при помощи спектрофотометрии, как правило, меньше, чем в титриметрических или гравиметрических методах. Этим объясняется использование спектрофотометрии при определении небольших количеств веществ, особенно в различных лекарственных формах.

Основным условием для количественного анализа является соблюдение закона Бугера - Ламберта - Бера в пределах соответствующих концентраций. Для проверки соответствия закону строят график зависимости (поглощение - длина волны) или рассчитывают фактор для каждого стандартного раствора и определяют область концентраций, в пределах которой величина А/С остается постоянной.

Существуют и применяются два принципиально различных способа спектрофотометрических количественных определений. По одному из них содержание вещества в процентах (Сиссл.) рассчитывают на основании предварительно вычисленной величины поглощения, чаще по величине Е1%1см.

Где V - разведение, мл. Остальные обозначения смотри выше.

Основным недостатком приведенного определения является общеизвестный факт: различные спектрофотометры (даже различные приборы одной и той же модели и одного производства) дают значительные отклонения по величине поглощения для одного и того же стандартного раствора.

Более достоверные и воспроизводимые результаты обеспечивают сравнение поглощения испытуемого вещества с поглощением стандартного образца, определенного в тех же условиях. При этом учитываются многочисленные факторы, влияющие на спектрофотометрические измерения, например установка длины волны, ширина щели, поглощение кюветы и растворителя и др.

Спектрофотометрическое количественное определение содержания лекарственного вещества при анализе индивидуальных веществ должно быть связано с применением специально приготовленного стандартного образца этого вещества.

Стандартные образцы - это вещества, с которыми проводят сравнение испытуемых лекарственных средств при их анализе с использованием физико-химических методов. Эти образцы подразделяются на Государственные стандартные образцы (ГСО) и рабочие стандартные образцы (РСО). ГСО представляет собой особо чистый образец субстанции лекарственного вещества.

Выпуск ГСО осуществляют в соответствии с фармакопейной статьей. Фармакопейная статья на ГСО разрабатывается и пересматривается пред приятиями (организациями), выпускающими или разрабатывающими лекарственные средства, согласовывается с Государственным научно- исследовательским институтом по стандартизации лекарственных средств и утверждается в установленном порядке. В качестве РСО используют образцы серийных лекарственных веществ, соответствующих требованиям фармакопейной статьи. При расчете количественного содержания определяемого вещества в лекарственной форме учитывают фактическое содержание данного вещества в РСО.

Определение содержания вещества при использовании стандартного образца

Расчет количественного содержания индивидуального вещества в процентах (X) при использовании стандартного образца проводится по формуле

Содержание вещества в одной таблетке в граммах (С), считая на среднюю массу таблетки. При этом концентрация выражена в г/мл (Сстанд. = г/мл)

Если концентрация стандартного раствора РСО выражена в процентах (Сстанд. = %), то формула расчёта содержания в г имеет вид:

Если мы знаем оптическую плотность стандартного раствора лекарственного вещества, и рассчитаем удельный показатель поглошения раствора лекарственного вещества, то также сможем рассчитать содержание лекарственного вещества в таблетке (в граммах), считая на среднюю массу таблетки:

Концентрация раствора с использованием стандартного образца лекарственного вещества (в %) выражается по формуле:

Где V1 - объём первого разведения, мл;

V2 - объём второго разведения, мл.

Остальные обозначения смотри выше.

для субстанции, г:

для твёрдых дозированных лекарственных форм (таблетки, драже), г:

Где 100 - коэффициент пересчёта. [19]

Пример № 1

Удовлетворяют ли таблетки синэстрола по количественному содержанию требованиям ФС, если для раствора, полученного растворением 0,3005 г порошка растёртых таблеток в спирте этиловом в мерной колбе вместимостью 100 мл, оптическая плотность составляет 0,550, для раствора ГСО синэстрола с содержанием 0,00003 г/мл, оптическая плотность составляет 0,560 (ɣ=280 нм, в слое 1 см). Содержание синэстрола должно быть 0,0009 - 0,0011 г считая на среднюю массу таблетки (Р = 0,101 г). [18]

Сиссл. = Dиссл. × Сстанд. × V × P / Dстанд. × а = 0,550 × 0,00003 г/мл × 100 мл × 0,101 г / 0,560 × 0,3005 г = 0,00099 г ≈ 0,001 г.

Вывод: по количественному содержанию синэстрола в таблетках по 0,001 г удовлетворяют требованиям ФС.

Пример № 2

Оцените качество таблеток синэстрола по 0,001 г, если при спектрофотометрическом определении (ɣ=280 нм) получены следующие результаты: оптическая плотность стандартного раствора = 0,385, концентрация стандартного раствора 0,00003 г/мл, оптическая плотность исследуемого раствора = 0,392. Массу порошка растёртых таблеток 0,3204 г растворили в 100 мл спирта этилового абсолютированного. Рассчитайте содержание в г, считая на среднюю массу таблетки (масса 20 таблеток составляет 2,040 г). По ФС содержаться должно 0,0009 - 0,0011 г в пересчёте на одну таблетку.[18]

Вначале рассчитывают среднюю массу одной таблетки:

,040 г / 20 = 0,102 г.

Сиссл. = Dиссл. × Сстанд. × V × P / Dстанд. × а = 0,392 × 0,00003 г/мл × 100 мл × 0,102 г / 0,385 × 0,3204 г = 0,00097 г ≈ 0,001 г.

Вывод: по количественному содержанию синэстрола в таблетках по 0,001 г удовлетворяют требованиям ФС.

Заключение

Современная наука и общество диктуют принципиально новые требования ко всей системе здравоохранения, в частности к сектору создания фармацевтических препаратов.

С одной стороны, растет ценность здоровья в системе приоритетов общества, возникают новые медико-технологические и социальные вызовы, связанные с изменениями в демографической структуре населения.

С другой - благодаря развитию медицинских технологий существенно повышаются возможности реально влиять на показатели здоровья населения, о чем свидетельствуют значительные успехи в борьбе с наиболее опасными для жизни заболеваниями, достигнутые в западных странах за последние 2-3 десятилетия.

Следует также учитывать, что глобальной мировой тенденцией является продолжающийся рост потребления лекарственных средств, что связано, с одной стороны, с повышением уровня жизни населения, а с другой - с его старением.

Перспективным направлением в отношении эстрогенных препаратов является усовершенствование существующих и разработка новых способов получения полусинтетических и синтетических аналогов эстрогенных гормонов.

Большим преимуществом синтетических эстрогенов является доступность их синтеза ввиду несложности химической структуры. Образование простых и сложных эфиров не снижает активности эстрогенов, но увеличивает продолжительность действия.

Предполагают, что эстрогенное действие зависит от наличия ароматических ядер в молекуле. Важная роль принадлежит гидроксильным и кетонным группам, способным образовывать водородные связи и взаимодействовать в организме с белками.

Препараты эстрогенных гормонов используют для лечения большого числа серьезных патологий, в том числе и злокачественных новообразований.

Приобретшая широкую популярность в последнее десятилетие гормональная контрацепция также основана на широком использовании препаратов эстрогенных гормонов в своем составе.

Изучение особенностей фармацевтического анализа этой группы препаратов подтверждает преимущества использования физико-химических методов, а именно УФ - спектрофотометрии, позволяющей проводить идентификацию веществ, устанавливать наличие посторонних примесей и количественное определение стероидных эстрогенов и их синтетических аналогов нестероидной структуры.

Список литературы

1.      Арзамасцев А.П. Анализ лекарственных смесей / А.П. Арзамасцев, В.М. Печенников, Г.М. Родионова, В.Л. Дорофеева, Э.Н. Аксёнова. - М.: Компания «Спутник +», 2000. - 275 с.

.        Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч. Ч.1. Общая фармацевтическая химия: Учебник для фармацевтических институтов и факультетов мед. вузов / В.Г. Беликов. - М.: Высшая школа, 1993. - 432 с;

.        Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч. Ч.2. Специальная фармацевтическая химия: Учебник для вузов / В.Г. Беликов. - Пятигорск, 1996. - 608 с.

.        Блинникова А.А. Спектрофотометрия и фотоэлектроколориметрия в анализе лекарственных средств: Учебное пособие / А.А. Блинникова. - Томск: Изд-во СибГМУ, 2005. - 96 с.

.        Витенберг И.Г. Контроль качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках: методические рекомендации к лабораторному практикуму. 4-е изд. / И.Г. Витенберг, Н.И. Котова, В.Ю. Подушкин, М.П. Блинова. - Спб.: Изд-во СПХФА, 2012. - 76 с.

.        Государственная фармакопея РФ - XII изд.: Вып. 1. / М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - 704 с.

.        Государственная фармакопея РФ - XII изд.: Вып. 2. / М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2010. - 600 с.

.        Государственная фармакопея СССР - X изд. / МЗ СССР. - 10-е изд. - М.: Медицина, 1968. - 1079 с.

10.    Государственная фармакопея СССР - XI изд.: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.