Статья: Патоморфологические изменения подвздошных лимфатических узлов при раке шейки матки после комбинированной химио- и иммунотерапии

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПОДВЗДОШНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПРИ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ ПОСЛЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ХИМИО- И ИММУНОТЕРАПИИ

Кулиджанян А.П., Иванинский О.И., Пичигина А.К., Лушникова Е.Л., Красильников С.Э.

Институт молекулярной патологии и патоморфологии ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины», Новосибирск

ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер», Новосибирск

Проведено патоморфологическое (с использованием методов морфометрического анализа) исследование общих подвздошных лимфатических узлов 170 пациенток (средний возраст 32±5,43 года) с диагнозом «Рак шейки матки I, II или III стадии»; по классификации «TNM» все пациентки соответствовали T1N0- 1M0 или T2N0-1M0. В 2/3 случаев от всех наблюдений регистрировался плоскоклеточный неороговевающий рак, реже встречался плоскоклеточный ороговевающий рак; аденокарцинома и cancer in situ были представлены единичными случаями. Больным проводили следующие виды лечения: радикальную абдоминальную трахелэктомию без неоадъювантной химиотерапии, расширенную экстирпацию матки по Вертгейму без неоадъювантной химиотерапии, расширенную экстирпацию матки по Вертгейму после неоадъювантной химиотерапии препаратами платины, расширенную экстирпацию матки по Вертгейму после неоадъювантной химиотерапии с включением в курс лечения препарата Панавир, индуктора синтеза интерферона. Установлено, что неоадъювантная химиотерапия у пациенток с раком шейки матки вызывает значительную склеротическую трансформацию коркового и мозгового вещества общих подвздошных лимфатических узлов (увеличение объемной плотности соединительной ткани в 3,9-12,9 раза по сравнению с пациентками без неоадъювантной химиотерапии). При этом уменьшается объемная плотность структур с высокой митотической активностью - лимфоидных узелков без центров размножения (в 1,7 раза). Включение иммуномодулятора в схему химиотерапии не предупреждает и не снижает выраженность склеротической трансформации подвздошных лимфатических узлов, но сопровождается восстановлением объемной плотности лимфоидных узелков без герминативных центров.

Ключевые слова: рак шейки матки, подвздошные лимфатические узлы, химиотерапия, патоморфология, морфометрия.

PATHOMORPHOLOGICAL CHANGES OF ILEAL LYMPHATIC NODES IN CANCER OF THE CERVIX AFTER COMBINED CHEMOTHERAPY AND IMMUNOTHERAPY

Kulidzhanyan A.P., Ivaninsky O.I., Pichigina A.K., Lushnikova E.L., Krasilnikov S.E.

Institute of Molecular Pathology and Pathomorphology, Federal Research Center of Fundamental and Translational Medicine

Novosibirsk Regional Clinical Oncologic Dispensary, Novosibirsk

Pathomorphological study of iliac lymph nodes in 170 patients (mean age - 32±5.43 years) with the diagnosis of cervical cancer of stage I, II or III was carried out using morphometric analysis methods. According to the classification of "TNM" all patients corresponded to T1N0-1M0 or T2N0-1M0. In 2/3 of all cases, squamous non- keratinous cancer was registered, squamous cell keratinous cancer was less common, adenocarcinoma and cancer in situ were presented as isolated cases. Patients underwent the following treatments: radical abdominal trachelectomy without neoadjuvant chemotherapy, extended hysterectomy according to Wertheim without neoadjuvant chemotherapy, extended hysterectomy according to Wertheim after neoadjuvant chemotherapy with platinum drugs, an extended hysterectomy according to Wertheim after neoadjuvant chemotherapy with inclusion in the course of treatment immunotherapy drug Panavir. It was found that neoadjuvant chemotherapy in patients with cervical cancer caused a significant sclerotic transformation of the cortical and medulla substances of the iliac lymph nodes (an increase of the volume density of connective tissue in 3,9 - 12,9 times compared with patients without neoadjuvant therapy). Wherein the volume density of structures with high mitotic activity (lymphoid nodules without germinative centers) reduced in 1,7 times. The inclusion of an immunomodulator in the chemotherapy regimen does not prevent or reduce the severity of sclerotic transformation of the iliac lymph nodes, but is accompanied by the restoration of the volume density of lymphoid nodes without germinative centers.

Keywords: cervical cancer, iliac lymph nodes, chemotherapy, pathomorphology, morphometry.

Рак шейки матки (РШМ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности женщин во всем мире, несмотря на все усилия, предпринимаемые исследователями и клиницистами по улучшению его диагностики и лечения. Это четвертый по распространенности рак [1], средний уровень заболеваемости которым составляет 9,0 на 100 000 человек в развитых странах и 17,8 на 100 000 - в развивающихся странах. Согласно данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире от этого заболевания умирают 190 000 женщин (летальность составляет около 30%) [2]. Отмечается «омоложение» данной патологии: 53,2% пациенток находятся в репродуктивном возрасте (30-49 лет), что обусловливает необходимость разработки и применения щадящих методов лечения с возможным сохранением репродуктивной функции [3]. Наблюдается также тенденция к росту запущенных случаев заболевания: в 42,7% РШМ впервые диагностируется на III-IV стадиях.

Появление метастазов из клеток опухоли в лимфатических узлах (ЛУ) является одним из главных звеньев распространения ракового процесса, в том числе и РШМ. В литературе содержатся результаты изучения ЛУ онкологических больных до и после возникновения метастазов. Метастазы в регионарные лимфатические узлы являются, по мнению некоторых авторов, важным прогностическим фактором для пациентов с РШМ [4], что обусловливает необходимость их изучения с использованием расширяющегося арсенала структурнофункциональных и молекулярных методов [5].

Лечение РШМ определяется стадиями заболевания и включает, как правило, хирургическое вмешательство (от малоинвазивных до радикальных манипуляций), химиотерапию (неоадъювантную и адъювантную), сочетанную химио- и лучевую терапию [6]. В последние десятилетия все большее внимание уделяется разработке органосохраняющих хирургических операций при лечении новообразований разной локализации, что обусловлено необходимостью снижения инвалидизации, послеоперационных осложнений, достижения хороших косметических результатов [7; 8]. Однако следует отметить, что малоинвазивная (органосохраняющая) хирургия часто сопровождается значительно более высокими показателями рецидивов и значительным ухудшением общей выживаемости, поэтому во многих случаях предпочтительными являются комбинированные схемы лечения, направленные на эффективное подавление опухолевого роста. Основная роль в подавлении опухолевого роста принадлежит химиотерапии и лучевой терапии, которые оказывают разной степени выраженности как системное, так и местное повреждающее воздействие на другие органы и ткани. Показано, что химиотерапия и отдельные химические соединения, в частности препараты платины, оказывают повреждающее действие на разные лимфоидные органы [9], что может приводить к иммуносупрессии и нарушениям лимфотока.

Для протекции выраженных цитотоксических повреждений лимфоидных органов, в том числе ЛУ, и индукции в них регенераторных процессов в схемы противоопухолевой терапии все чаще вводят различные иммуномодуляторы. Ранее было показано, что неоадъювантная иммунотерапия ридостином без сочетания с другими видами лечения при раке вызывает выраженный лечебный патоморфоз опухоли и не приводит к повышению частоты послеоперационных осложнений [10], что может быть обусловлено его способностью индуцировать широкий спектр генов системы интерферона [11]. Применение иммуномодуляторов стимулирует процессы регенерации иммунокомпетентных клеток в поврежденных лимфатических коллекторах, также отмечена положительная тенденция к снижению длительности лимфореи в послеоперационном периоде. Однако действие иммуномодуляторов, в том числе и индукторов интерферона, на измененные вследствие химиотерапии ЛУ пациентов при РШМ изучено недостаточно. Оценка динамики структурных преобразований в лимфатических узлах при РШМ при разных схемах химиотерапии имеет большое значение для разработки наиболее эффективных методов лечения этого заболевания.

Цель исследования - изучить характер и выраженность патоморфологических изменений общих подвздошных лимфатических узлов больных при раке шейки матки после неоадъювантной химиотерапии в комбинации с индуктором синтеза интерферона Панавиром.

Материал и методы исследования

Обследованы 170 больных, находившихся на лечении в отделении онкогинекологии ГБУЗ НСО «Новосибирский областной онкологический диспансер» в 2004-2015 гг. с диагнозом «Рак шейки матки I, II или III стадии»; по классификации «TNM» все пациенты соответствовали T1N0-1M0 или T2N0-1M0. В зависимости от метода неоадъювантной химио- и иммунотерапии женщины были распределены на 4 группы: 1-я группа - 21 больная после радикальной абдоминальной трахелэктомии без неоадъювантной химиотерапии; 2-я группа - 17 пациентов после расширенной экстирпации матки по Вертгейму без неоадъювантной химиотерапии; 3-я группа - 75 пациенток после расширенной экстирпации матки по Вертгейму после неоадъювантной монохимиотерапии препаратами паклитакселя и платины [12]; 4-я группа - 57 больных после расширенной экстирпации матки по Вертгейму после неоадъювантной монохимиотерапии препаратами платины и включения в курс лечения препарата Панавир® (вагинальные суппозитории) - оригинального отечественного противовирусного препарата растительного происхождения с иммуномодулирующими свойствами, способствующего индукции синтеза интерферона. Комбинированную химиотерапию паклитакселем (175 мг) и цисплатином (75 мг) проводили в 3 курса (каждый последующий курс через 21 день). Панавир включали в схему химиотерапии с началом каждого курса (по 10 вагинальных суппозиториев, по 0,2 мг активного вещества). Оперативное вмешательство проводили через 21 день после окончания 3-го курса химиотерапии.

Средний возраст всех обследованных больных при РШМ составил 32±5,43 года: у больных с удалением матки по Вертгейму - 32,2±5,61 года, у больных с радикальной трахелэктомией - 31,2±4,87 года.

По клиническим особенностям опухоли во всех группах были представлены следующими формами: экзофитная, экзофитно-язвенная, эндофитная, эндофитно-язвенная, смешанная и опухоль, растущая из цервикального канала. По гистологическому строению все опухоли были представлены плоскоклеточным неороговевающим или ороговевающим раком, аденокарциномами различной степени дифференцированности и cancer in situ. Все пациентки из всех групп в полной мере получали симптоматическое лечение и коррекцию сопутствующих заболеваний.

Для патоморфологического изучения биоптаты ЛУ, забранные во время оперативного вмешательства, фиксировали в 10% растворе забуференного нейтрального формалина, затем после стандартной проводки заливали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином и по Ван Гизону по общепринятым методикам. Препараты исследовали в микроскопе Axioimager M1 (Carl Zeiss, Германия) при увеличении до 1000 раз.

С помощью морфометрического анализа в ЛУ оценивали объемную плотность (в %) капсулы, соединительной ткани отдельно в корковом и мозговом веществе, подкапсульного синуса, поверхностной и глубокой коры, лимфоидных узелков без центров и со светлыми центрами, мозговых синусов и мякотных тяжей. Морфометрические исследования проводили на изображениях, полученных с помощью цифровой видеокамеры и программного обеспечения Axiovision (Carl Zeiss, Германия) при увеличении в 200 раз.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью программы MS Excel 7.0 (Microsoft, США), вычисляли среднее значение, его ошибку. Значимость различий определяли с помощью критерия Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

По результатам биопсии шейки матки группы больных по видам примененных операций - расширенная экстирпация матки по Вертгейму и органосохраняющая радикальная трахелэктомия - значительно друг от друга не отличались. Преобладали

(около 2/3 от всех наблюдений) пациентки с плоскоклеточным неороговевающим раком (таблица 1), несколько реже встречались женщины с плоскоклеточным ороговевающим раком; аденокарцинома и cancer in situ были представлены единичными случаями.

Таблица 1

Патоморфологический анализ операционного материала при раке шейки матки