Опухоль, новообразование, бластома (от греч. blasto — росток) — пат. процесс, характеризуемый безудержным размножением клеток, при этом нарушения роста и дифференцировки клеток обусловлены изменениями их генетического аппарата.
Основные свойства:
автономный, или бесконтрольный, рост.
атипизм клетки (структуры, обмена, функции, антигенной структуры, размножения и дифференцировки): Анаплазия — дедифференцировка клеток, приобретение ими эмбриональных свойств. Но! Вместе с тем опухолевые клетки имеют достаточно высокую ультраструктурную организацию и тенденцию к специфической дифференцировке. «Катаплазия» приобретение опухолевой клеткой особых свойств.
Опухоль возникает в любой ткани, любом органе.
Молекулярные механизмы канцерогенеза.
Мишени канцерогенных агентов:
протоонкогены, регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток;
гены - супрессоры опухолей (антионкогены), ингибирующие пролиферацию клеток
гены, участвующие в апоптозе клеток;
гены, отвечающие за репарацию ДНК;
гены-мутаторы;
Канцерогенез — длительный процесс накопления генетических повреждений.
I этап— инициация (трансформация) — приобретение исходно норм. клеткой способности беспредельно размножаться: является результатом стойких изменений в геноме клетки, т. е. мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение.
Инициирующие факторы: канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.
На сегодня установлено, что в ДНК норм.клеток имеется участок гомологичный по нуклеотидному составу онкогену вирусов. В норм. клетках клеточный аналог вирусного онкогена неактивен и назван протоонкогеном. В опухолевых клетках он активен и называется клеточным онкогеном.
Механизмы активации протоонкогенов:
1) Включение (вставка) промотора. Промотор — это участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициируя транскрипцию онкогена. Проявлению активирующего действия промотора способствует его расположение рядом с протоонкогеном (в непосредственной близости). В роли промоторов для протоонкогенов могут выступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также транспозоны («прыгающие гены»),
2) Амплификация, т. е. увеличение числа копий протоонкогенов, которые в норме обладают небольшой активностью. В итоге общая активность протоонкогенов значительно возрастает -> опухолевой трансформации клетки;
3) Транслокация протоонкогенов. Установлено, что перемещение протоонкогена в локус с функционирующим промотором превращает его в клеточный онкоген;
4) Мутации протоонкогенов. Введение в геном клетки хотя бы одной копии клеточного онкогена (мутация) сопровождается активацией протоонкогенов.
Вслед за превращением протоонкогенов в активные клеточные онкогены начинается экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза онкобелков или в синтезе структурно измененных онкобелков. Затем начинается превращение (трансформация) нормальной клетки в опухолевую клетку благодаря следующим механизмам. Онкобелки:
соединяются с рецепторами факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигналы к делению клеток;
повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибиторам роста;
сами могут действовать как факторы роста.
II этап – промоция, или активация пролиферации опухолевых клеток.
1. ─ Дополнительное воздействие факторов, усиливающих клеточную пролиферацию (промоторные факторы) -> амплификация онкогенов -> включение митогенных сигналов и митотического деления клеток.
─ Активация все новых протоонкогенов и реализация эффектов клеточных онкогенов.
2. Опухолевые клетки, находившиеся в латентном состоянии, начинают интенсивно размножаться -> бессмертный опухолевый моноклон.
Суть: стимуляция клеточного деления -> создание критической массы инициированных клеток, что обуславливает их высвобождение из-под тканевого контроля и формирование опухолевой популяции.
Факторы промоции – химические вещества (форболэстер, эстрогены и др.), которые сами не вызывают повреждения и не являются канцерогенами, но их постоянное воздействие на инициированные клетки приводит к пролиферации последних. В качестве промоторных факторов функционируют половые гормоны. Например, гиперэстрогенизация женского организма способствует формированию рака молочной железы из «дремлющих» опухолевых клеток.
III этап – прогрессия – стойкое качественное изменение свойств опухоли.
В основе: деление моноклона на субклоны из-за мутационной изменчивости опухолевых клеток в направлении все большей агрессивности и злокачественности: приобретения способности к деструктивному росту, инвазивности, образованию метастазов и приспособляемости к меняющимся условиям существования.
Прогрессия опухоли касается и первичных, и вторичных признаков. Первичным признаком опухоли является нерегулируемый рост, а остальные свойства – скорость роста, инвазивность опухоли, метастазирование, системное действие на организм опухоленосителя, структурно-функциональный атипизм – вторичные, которые возникают и изменяются в ходе прогрессии.
Способствует снижению антибластомной резистентности и противоопухолевого иммунитета: иммунодепрессия, ослабление «кейлонного надзора» за опухолью, эндокринный дисбаланс, гормонально-метаболические нарушения и др.
Роль генов-протекторов, или генов-супрессоров (антионкогенов)
Контролирующих синтез ингибиторов роста, подавляющих активность онкогена и соответственно размножение клеток и стимулирующих их дифференцировку.
Мутация или делеция антионкогена обусловливает опухолевую трансформацию клетки и развитие опухоли. Наследуемость дефекта гена-супрессора по аутосомнодоминантному типу объясняет наследственную предрасположенность к развитию злокачественных новообразований.
Инактивация антионкогенов, вызванная их мутациями, приводит к неконтролируемому росту.
Пример антионкогена: В клетках опухоли отсутствовал или в результате мутации был функционально неактивен ген Rb-1. Кодируемый этим геном белок (р 110) прерывает клеточный цикл опухолевых клеток, связывает вирусные промоторы роста и останавливает митотическое деление, предотвращая опухолевую трансформацию клеток сетчатки глаза. Выделенный ген был перенесен в безудержно размножающиеся клетки культуры ретинобластомы, после чего опухолевые клетки стали вырабатывать белок р 110, блокирующий действие онкогена. В результате, опухолевые клетки превращались в нормальные, старели и погибали.
Роль генов, регулирующих апоптоз
Пример: Мутация антионкогена р53 блокирует апоптоз и приводит к накоплению неограниченно делящихся клеток с различными генетическими повреждениями, что характерно для клеток опухолей. В опухолях с инактированнным р53 индуцированные повреждения ДНК не приводят к апоптозу, и такие опухоли резистентны к химио- и лучевой терапии.
Таким образом, опухолевый рост – результат дисбаланса между процессами пролиферации клеток и апоптоза. Снижение способности к апоптозу осуществляется с помощью следующих механизмов:
гиперэкспрессии онкогена bcl (ингибитора апоптоза)
мутации (делеции) гена-супрессора р53 (индуктора апоптоза),
нарушений эффекторных механизмов и путей передачи проапоптотических сигналов (например, блокирование рецепторов ретиноевой кислоты – одного из мощных индукторов апоптоза);
уменьшение количества Fas-рецепторов на поверхности клетки или нарушение связывания этих рецепторов со своими лигандами (Fas-L), выделяющимися цитотоксическими Т-лимфоцитами и NK-клетками и являющимися «фактором смерти», индуцирующим апоптоз в клетках мишенях.
Вирусно-генетическая
Сущность: объединении (интеграция) НК вируса с генетическим аппаратом клетки.
Онкогенные вирусы:
Экзогенные: герпесподобный вирус Эпштейна–Барр (лимфомы Беркитта), вирус герпеса (рак шейки матки), вирус гепатита В (рак печени) и некоторые другие.
Эндогенные: в н.у. это интегральная часть клеточного генома. При стимуляции -> вызывают опухоли
Две фазы канцерогенеза
Первая фаза — поражение клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые. Опухолеродные ДНК-геномные вирусы и РНК-геномные ретровирусы - циклические внутриклеточные паразиты. Для размножения им необходимо проникнуть в клетку и встроить свой геном. При первом попадании в клетку опухолеродные вирусы включают свой геном в ту часть генома клетки, где находится онкоген (протоонкоген). Дочерние вирусы, уже содержащие онкоген, попадают затем в клетки-мишени. Онкоген, входящий в состав вирусного генома, активируется и трансформирует клетку в опухолевую
Вторая фаза — размножение образовавшихся опухолевых клеток, при котором вирус не играет существенной роли.
Канцерогенез м.б. связан и с бактериями. Так, бактерия Helicobacter pylori, обитающая в желудке,
признана этиологическим фактором лимфом желудка.
Физико-химическая теория
Причина возникновения опухоли: действие физических и химических веществ.
Примеры:
рак легкого в результате заполнения их пылью, содержащей канцерогенные вещества на кобальтовых рудниках;
рак кожи рук у рентгенологов, у людей, работающих на парафиновых производствах;
рак мочевого пузыря у людей, работающих с анилиновыми красителями.
влияние курения на частоту рака легкого.
радиоактивные изотопы
продукты жизнедеятельности растений и грибов: полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитросоединения, офлатоксины
канцерогены эндогенное происхождение — метаболиты триптофана и тирозина.
Химические канцерогены действуют на ген. аппарат клетки. Они вызывают ряд качественных изменений генома клеток-мишеней (точечные мутации, транслокации), которые приводят к превращению клеточных протоонкогенов в активные онкогены. Посредством своих продуктов — онкобелков — они трансформируют клетку в опухолевую.
+ дисгормональный канцерогенез. В возникновении и стимуляции роста опухолей играют роль нарушения гормонального равновесия. Дисбаланс тропных гормонов может быть пусковым механизмом канцерогенеза. Особенно велико участие эстрогенов, которые обладают прямым действием на орган-мишень и осуществляют гормональную регуляцию пролиферативных процессов в организме.
Дизонтогенетическую теорию
Причина: опухоли возникают из эмбриональных клеточно-тканевых смещений и порочно развитых тканей при действии ряда провоцирующих факторов.
Этой теорией можно объяснить возникновение небольшого количества опухолей.
Полиэтиологическая теория
Причина: в возникновение опухолей играет роль комплекс факторов (хим., физ., дисгормональных факторов, вирусов, паразитов)
Полиэтиологическая теория объединяет все перечисленные теории происхождения опухолей.
Внешний вид:
Форма: узла, шляпки гриба, в виде цветной капусты.
Пов-сть: гладкая, бугристая или сосочковая.
Расположенение: в толще органа, на его поверхности.
*В компактных органах опухоль выступает над поверхностью, прорастает и разрушает капсулу, аррозирует (разъедает) сосуды, вследствие чего возникает внутреннее кровотечение. Она часто некротизирует и изъязвляется (раковая язва).
На разрезе: вид однородной, обычно бело-серой или серо-розовой ткани, напоминая иногда рыбье мясо. Иногда ткань опухоли пестрая в связи с наличием в ней кровоизлияний, очагов некроза.
Строение: волокнистое, в некоторых органах (например, в яичниках) — кистозное.
Размеры: зависят от скорости и продолжительности ее роста, происхождения и расположения,
Консистенция: от преобладания в опухоли паренхимы или стромы: в первом случае она мягкая, во втором — плотная.
Вторичные изменения в опухоли представлены очагами некроза и кровоизлияний, воспалением, ослизнением и отложением извести (петрификация).
Микроскопическое строение. Общие черты.
Состоят из паренхимы и стромы, соотношения которых сильно варьируют.
Паренхиму образуют клетки, которые характеризуют вид опухоли, определяютее морфологическую специфику.
Клетки паренхимы
─ индуцируют активность фибробластов
─ могут вырабатывать межклеточное вещество стромы, или экстрацеллюлярный матрикс.
─ продуцируют — ангиогенин, под воздействием которого происходит формирование капилляров в строме опухоли.
«Органоидные опухоли» - по строению напоминают орган, т.е. имеют паренхиму, выраженную в той или иной степени строму.
Гистиоидные опухоли - преобладает паренхима, особенно недифференцированных опухолях, строма развита слабо и состоит лишь из тонкостенных сосудов и капилляров. Быстро растут и рано некротизируются.
*В ряде случаев в опухоли преобладает строма, клеток паренхимы крайне мало. Примером может служить фиброзный рак, или скирр.
Гомологичные опухоли – опухоли, строение которых соответствует строению органа (ткани), в котором они развиваются. Зрелые, дифференцированные;
Гетерологичные опухоли – опухоли, клеточное строение которых отличается от строения органа (ткани). Незрелые, мало- или недифференцированные.
Гетеротопические – опухоли, возникающие в результате гетеротопий, т.е. эмбриональных смещений, называют (например, опухоль из костной ткани в стенке матки или легком).
Виды опухолевой атипии
Тканевый атипизм — нарушения тканевых взаимоотношений, свойственных органу:
формы и величины эпителиальных структур,
соотношений паренхимы и стромы в эпителиальных (особенно железистых) опухолях,
разная толщина волокнистых (соединительнотканных, гладкомышечных) структур,
хаотичное их расположение в опухолях мезенхимального происхождения.
Характерен: для зрелых, доброкачественных опухолей.
Клеточный атипизм
полиморфизм или, напротив, мономорфизм клеток, ядер и ядрышек,
гиперхромия ядер
полиплоидия,
изменения ядерно-цитоплазматического индекса в сторону ядер в связи с их укрупнением,
появление множества митозов.
Выраженность: различна
* Когда морфологическая катаплазия достигает крайней степени, строение опухоли упрощается, и она становится мономорфной. В связи с этим анапластические опухоли различных органов очень схожи друг с другом.
Важное проявление: патология митоза.
В клетках опухоли нарушена продукция кейлонов, которые в н.у. регулируют митотическую активность клеток и действуют как ингибиторы клеточного деления.
Характерен: для незрелых, злокачественных опухолей.
Проявление морфологичекого атипизма
Атипизм ультраструктур
Увеличение количества рибосом
Изменение формы, величины и расположение митохондрий, появления аномальных митохондрий
Цитоплазма скудная, ядро крупное, с диффузным или маргинальным расположением хроматина.
Многочисленные мембранные контакты ядра, митохондрий и ЭПС, которые в норм. клетке отмечаются крайне редко.
Выражением атипизма на УС-уровне: клетки-гибриды
Специфическая дифференцировка
Значение: дифференциальная диагностика опухолей
Высокой степени: в опухоли находят несколько дифференцированных типов опухолевых клеток (например, в раковой опухоли легкого пневмоциты I и II типа, реснитчатые или слизистые клетки).
Умеренной степени: обнаруживают один из типов опухолевых клеток или клетки-гибриды (например, в раковой опухоли легкого только пневмоциты или только слизистые клетки, иногда клетки-гибриды, имеющие УС признаки одновременно как пневмоцита, так и слизистой клетки).
Низкой степени: единичные УС признаки дифференцировки, причем в немногих клетках.
Результат УС-исследования:
В незрелой опухоли с высокой степенью злокачественности преобладают недифференцированные клетки типа стволовых, полустволовых и клеток-предшественников.
Увеличение в опухоли содержания дифференцированных клеток, как и степени их дифференцировки, свидетельствует о нарастании зрелости опухоли и снижении степени ее злокачественности.
Биохимический атипизм
Выражается рядом особенностей обмена, отличающих их от нормальных.
*Спектр биохимических характеристик каждой из опухолей неповторим и включает разные комбинации
отклонений от нормы.
Опухолевая ткань:
богата холестерином, гликогеном и НК.
гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем,т.е. цитохромоксидов, каталаз.
Выраженный гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты.
Гистохимический атипизм
Отражает б/х особенности опухоли — изменения обмена в опухолевой клетке белков и, в частности, их функциональных групп (сульфгидрильных и дисульфидных), накопление нуклеопротеидов, гликогена, липидов, гликозаминогликанов и изменения окислительно-восстановительных процессов.
каждая опухоль гисто- и биохимически неповторима.
Ферменты-маркеры специфические ферменты (ферменты-маркеры), характерный для определенного вида опухоли.
рак предстательной железы высокая активность кислой фосфатазы, эстеразы и неспецифической Х-экзонуклеазы
В гепатоцеллюлярном раке выявляют аминопептидазу;
в опухолях из экзокринной части поджелудочной железы сохранена высокая активность эстеразы.
Антигенный атипизм
Проявляется: в том, что она содержит ряд свойственных только ей антигенов.
• Антигены вирусных опухолей, которые детерминированы вирусным геномом ДНК- и РНК-содержащих вирусов, но принадлежат опухолевой клетке, — это ядерные мембранные антигены, которые идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом.
• Антигены опухолей, вызванных канцерогенами, индивидуальны как в отношении носителей опухоли, так и ее характера.
• Изоантигены трансплантационного типа, которые обнаруживают в опухолях, индуцированных онкорнавирусами, — это лейкозы, рак молочной железы.
• Эмбриональные антигены — антигены опухоли, специфичные для эмбриональных стадий развития организма и отсутствующие в постнатальном периоде:
– α1-фетопротеин обнаруживают часто в клетках печеночно-клеточного рака и эмбрионального рака яичка;
– α2-фетопротеин выявляют у детей при нейробластоме и злокачественной лимфоме;