В целом зубная бляшка является одним из важнейших этиологических и патогенетических звеньев в развитии кариеса и периодон-
тита.
С целью профилактики этих основных стоматологических заболеваний необходимо предупреждать и удалять образовавшиеся зубные бляшки, применяя механическую чистку зубов зубными щетками
сиспользованием зубных паст и порошков, межзубных нитей.
31.1.4.Значение нормальной микрофлоры, обитающей в полости рта
Постоянная нормальная микрофлора ротовой полости представлена в основном комменсалами. Она выполняет ряд необходимых для организма функций: стимулирует развитие лимфоидной ткани, обеспечивает биологический барьер на пути патогенных микроорганизмов, выполняя важную защитную роль. Представители нормальной микрофлоры, благодаря антагонистическому воздействию на представителей различных патогенных видов бактерий, попадающих в полость рта, подавляют их размножение. Нормальная микрофлора во многом обеспечивает самоочищение ротовой полости. Как и другие представители нормальной микрофлоры кишечного тракта, микроорганизмы полости рта способствуют снабжению организма аминокислотами и витаминами, которые секретируются ими в процессе метаболизма. Продукты жизнедеятельности этих микроорганизмов могут стимулировать секрецию слюнных и слизистых желез, выделение слюны, необходимой для постоянного омывания слизистой полости рта и осуществления актов приема пищи, жевания и глотания.
31.1.5.Дисбактериоз полости рта
Микрофлора полости рта представляет собой сложнейшую форму биоценоза, в котором постоянно сосуществуют аэробы, факультативные и облигатные анаэробы, представленные многочисленными и разнообразными видами грамположительных и грамотрицательных бактерий. Исторически между ними в соответствии с имеющимися в полости рта условиями сложились определенные сбалансированные взаимоотношения. Нарушение этого баланса, например, в результате нерационального применения антибиотиков – частая причина орального дисбактериоза. В этих случаях возникают «лекарственные» поражения слизистой оболочки (стоматиты, глосситы, ангины и т.п.). Их возбудителями чаще всего оказываются грибы рода Candida, энтеро-
437
кокки, различные грамотрицательные палочки (протей, кишечная палочка и другие).
Особую роль в проявлениях дисбактериоза играют Candida albicans. Эти дрожжеподобные грибы обладают выраженной адгезивной способностью к эпителиальным клеткам. Наличие кариозных полостей создает экологическую нишу, в которой кандиды могут длительно вегетировать. При длительной антибиотикотерапии, особенно антибиотиками широкого спектра действия, а также при иммунодефицитах развиваются кандидозы. Определенную роль в их патогенезе играют выделяемые кандидами нейраминидаза, протеазы и другие ферменты.
Процесс взаимодействия дрожжевых клеток с эпителиальными, клетками слизистой оболочки рта начинается с адгезии. Сахароза, мальтоза, глюкоза и другие углеводы повышают активность адгезии. Способность к адгезии является видовым признаком, но интенсивность ее варьирует. Адгезивность дрожжеподобных грибов рода Candida во многом определяет их вирулентность. Так, имеющие наибольшее патогенетическое значение С. albicans адгезируются на клетках человеческого эпителия в 1,5 раза быстрее, чем другие виды. Применение антибактериальных антибиотиков усиливает адгезию дрожжевых клеток. Система комплемента, которая активируется маннаном клеточной стенки дрожжей, ингибирует их адгезию. Дрожжеподобные грибы способствуют разрушению зубной эмали и прогрессированию кариеса. Кариозные зубы, в которых вегетируют дрожжевые клетки, можно рассматривать как своеобразную экологическую нишу, находясь в которой грибы могут участвовать в развитии микотических тонзиллитов и стоматитов.
Обычно дрожжеподобные грибы рода Candida в полости рта человека ассоциируются с другими микроорганизмами. Их синергические взаимоотношения объясняются продукцией некоторых ростовых веществ – витаминов, которые способствуют росту многих микроорганизмов, в частности лактобактерий. С другой стороны, выделяемая лактобактериями молочная кислота угнетает размножение дрожжеподобных грибов. Как правило, дрожжеподобные грибы колонизируют слизистую оболочку рта, не вызывая патологических изменений. Однако на фоне иммунодефицитных состояний или длительной антибиотикотерапии, особенно антибиотиками широкого спектра действия (тетрациклин, левомицетин и др.), приводящей к дисбактериозу, они вызывают кандидозы. Последние протекают либо в виде местных поражений полости рта, либо в виде генерализованного кандидоза с множественными поражениями внутренних органов человека.
438
31.2. ИММУННЫЕ И НЕИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ
Микрофлора ротовой полости находится в постоянном взаимодействии с разнообразными защитными факторами, образующимися в полости рта.
При попадании сложного комплексного антигена (АГ), например
– бактериальной клетки или вируса в ротовую полость, защитные реакции развертываются по иммунным и неиммунным механизмам.
31.2.1. Неспецифические механизмы защиты
Важнейшую роль в предохранении ротовой полости от воздействия микроорганизмов играют слюна, а также барьерная функция клеток слизистой оболочки и подслизистого слоя. Поток слюны удаляет углеводы с поверхности зубов. За сутки слюнные железы секретируют от 0,5 до 2,0 л слюны. В состав слюны входит наиболее мощный бикарбонатный буфер, который поддерживает рН ротовой полости в пределах 6,7-7,3. Однако через зубную бляшку компоненты слюны диффундируют медленно, поэтому в центре бляшки рН может снижаться до 5,0 и ниже.
Окислительно-восстановительный (редокс) потенциал суще-
ственно влияет как на протекание ферментативных реакций в полости рта, так и на рост и развитие микробных популяций. Его величина сильно зависит от концентрации молекулярного кислорода. Положительный редокс-потенциал соответствует аэробным условиям, отрицательный – анаэробным. Слюна, поверхность спинки языка, слизистый эпителий щек и неба имеет положительный редокс-потенциал (+158-540 мВ), десневые бороздки (щели) и мезиальные поверхности зубов – отрицательный (–300 мВ). В зубной бляшке по мере ее созревания через 7 дней потенциал снижается с (+294 мВ) до (–140 мВ). Поэтому там успешно развиваются анаэробные микроорганизмы.
Гуморальными факторами неспецифической защиты полости рта являются муцины, гликопротеины, лактоферрин, лизоцим, пероксидаза, гистатины и цистатины. Они входят в состав слюны и десневой жидкости.
Муцины – это высокополимерные гликопротеины, продуцирующиеся главным образом подчелюстной и подъязычной слюнными железами. В слюне содержится 2 основных типа муцинов – MG1 и MG2. Первый из них имеет молекулярную массу более 1 млн Да и покрывает слизистые ротовой полости, MG2 (молекулярная масса 125 тыс. Да) препятствует агрегации и адгезии кариесогенных стрептококков. Вязкий слой муцина захватывает микроорганизмы, их антигены, препят-
439
ствуя пенетрации возбудителей. Также он уменьшает кислотную деминерализацию зуба.
Гликопротеины слюны блокируют адгезию бактерий к тканям ротовой полости.
Лизоцим (мурамидаза) гидролизует гликозидные связи между ацетил-глюкозамином и ацетилмурамовой кислотой в муреине, что приводит к разрушению клеточной стенки бактерий.
Также лизоцим может связывать одновалентные анионы (тиоцианат, перхлорат, йодиды, бромиды, фториды и т.д.). Такой комплекс дополнительно дестабилизирует оболочку бактериальных клеток. Это приводит к активации автолизинов с гибелью микроорганизмов.
Лактоферрин – железосодержащий транспортный белок, который синтезируется в гранулоцитах. Антимикробное действие лактоферрина обеспечивается его способностью связывать катионы железа, необходимые для роста и размножения бактерий. Наблюдается синергизм антимикробного действия лактоферрина с антителами.
Лишенный катионов железа лактоферрин (аполактоферрин) способен прямо агглютинировать кариесогенные микроорганизмы
(S. mutans, P. gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans).
Пероксидаза слюны препятствует развитию зубного налета, прогрессированию гингивита и кариеса. Это термостабильный фермент, который в комплексе с перекисью водорода проявляет бактерицидное действие. Он устойчив к действию пищеварительных ферментов, активен в широком диапазоне рН от 3,0 до 7,0.
Гистатины (гистидин-содержащие пептиды) – это семейство небольших основных пептидов молекулярной массой 3-5 кДа. Они образуются в ацинарных клетках. Гистатины блокируют рост S. mutans, C. Albicans, агрегацию порфиромонад и стрептококков.
Цистатины представляют собой цистеин-содержащие фосфопротеины, которые попадают в ротовую полость через десневую жидкость. Они блокируют цистеиновые протеазы патогенных бактерий.
Значительное место среди факторов неспецифической защиты занимает система комплемента. Происходит активация комплемента по альтернативному пути через С3-компонент. Такая активация может быть вызвана IgA. Тем не менее, условия для активации литического действия системы комплемента на слизистых оболочках рта менее благоприятны, чем в кровяном русле. В результате активации образуется мембраноатакующий комплекс С5b-С9, который лизирует микробную клетку.
Однако наиболее важную роль среди гуморальных защитных факторов в ротовой полости играют иммуноглобулины класса А. Они состоят из легких и тяжелых цепей. У человека различают 2 субкласса
440
IgA: IgA1 и IgA2. Молекулярная масса мономера составляет 150160 тыс. Да. Находящиеся в секретах организма димерные и тримерные формы IgA имеют в составе соединительную J-цепь (15,6 кДа) и секреторный S-компонент (70 кДа), содержащий большое количество углеводов. Такие IgA обратным пиноцитозом выделяются через эпителиальные клетки в ротовую полость. У здоровых людей в строме всех желез внешней секреции (в том числе слюнных желез) и слизистых оболочек, сообщающихся с внешней средой, подавляющее большинство плазматических клеток продуцирует IgA.
Внутренние и внешние секреты полости рта по содержанию иммуноглобулинов различаются. Внутренние секреты представляют собой отделяемое десневых карманов, в которых содержание иммуноглобулинов соответствует их концентрации в сыворотке крови. Во внешних секретах, например, в слюне, количество IgA значительно превышает концентрацию IgA в сыворотке, в то время как концентрации IgM, IgG и IgE в слюне и сыворотке сходны. Секреторный иммуноглобулин SigA более резистентен к действию протеолитических ферментов по сравнению с сывороточным IgA. Соотношение IgA к IgG в слюне равно 100/1, для сравнения в сыворотке это соотношение равно 1/6.
Индукция секреторного IgA происходит как местно в полости рта, так и вследствие миграции сенсибилизированных предшественников В-клеток из солитарных лимфоидных фолликулов
ипейеровых бляшек желудочно-кишечного тракта в слюнные железы
илимфоидную ткань ротовой полости.
Секреторные иммуноглобулины SigA выполняют несколько защитных функций. Они подавляют адгезию бактерий, нейтрализуют вирусы, факторы бактериальной вирулентности (токсины) и препятствуют всасыванию антигенов через слизистую оболочку (иммунное исключение). Так, например, SigA-антитела предотвращают адгезию кариесогенного стрептококка S. mutans к эмали зуба, что препятствует развитию кариеса. При этом SigA блокируют гликозилтрансферазу микроба. Аналогичное их действие отмечается в отношении
C. Albicans.
IgA-антитела усиливают действие муцинов, лактоферрина. Наконец, IgA способны активировать иммунные клетки через Fc-
рецепторы к IgA на мембранах макрофагов, лейкоцитов и Т-клеток
(антителозависимая клеточная цитотоксичность).
Достаточный уровень SigA-антител способен предотвратить развитие некоторых вирусных инфекций в полости рта, например герпетической инфекции. У лиц с дефицитом SigA вирусы беспрепятственно адсорбируются на слизистой оболочке рта и проникают в клетки. Антитела класса IgА препятствуют возникновению патологи-
441
ческих процессов на слизистой оболочке, не вызывая ее повреждения, так как взаимодействие SigA-антител с антигеном в отличие от антител G и М не вызывает активации системы комплемента по классическому пути. Из неспецифических факторов, способных стимулировать синтез SigA, следует отметить витамин А.
Среди клеточных неспецифических факторов иммунной защиты существенную роль играют мононуклеарная система фагоцитов и система гранулоцитов.
В слюне здоровых людей всегда обнаруживаются полиморфноядерные лейкоциты, моноциты, лимфоциты, которые попадают в нее из гингивальных щелей и карманов. В десневой бороздке 90% клеток представлено полиморфнонуклеарными лейкоцитами, 10% составляют мононуклеары. Среди мононуклеаров 60% – это В-лимфоциты, 2030% – Т-лимфоциты, 10-15% – макрофаги.
Происходит фагоцитоз микробных клеток нейтрофилами и макрофагами. Под действием хемокинов (компонентов комплемента С3а и С5а – анафилотоксинов, ИЛ-8) эти клетки мигрируют и оседают в очаге воспаления.
Фагоциты поглощают АГ, в фаголизосомах активируется дыхательный взрыв и происходит переваривание микробных клеток.
Одновременно макрофаги выделяют комплекс провоспалительных цитокинов (ИЛ1, ФНО, гамма-интерферон), которые активируют преимущественно Т-хелперы 1 типа (Тх1) с развитием воспаления.
Данный процесс может существенно усиливаться вследствие связывания липополисахарида (ЛПС) бактерий с CD14 рецептором макрофага. При этом массивный выброс провоспалительных цитокинов макрофагами вызывает лихорадку. Дальнейшее распространение инфекции может привести к эндотоксическому шоку.
Все вышеперечисленные механизмы приводят к элиминации патогенных агентов, вступивших в контакт с факторами защиты ротовой полости. В большинстве случаев этого бывает достаточно, чтобы предупредить развитие заболевания.
Однако при массивной антигенной стимуляции после внедрения микробной клетки в ткани полости рта активируются специфические факторы иммунной защиты – Т-клетки, несущие Т-клеточные рецепторы к антигену (ТКР), а также антителообразующие клетки (В- лимфоциты, плазмоциты).
31.2.2. Специфические механизмы иммунной защиты
Специфический иммунный ответ на Т-зависимые и Т- независимые АГ протекает по-разному. Наиболее эффективным и многостадийным является иммунный ответ на Т-зависимые АГ.
Он требует процессинга и представления (презентации) АГ.
442