Генетическое нарушение может проявляться в разные возрастные периоды, и чем раньше возникают клинические симптомы такого нарушения, тем более выражена клиническая картина заболевания и тяжелее прогноз. Время появления клинических признаков различных НДСТ зависит от временных закономерностей генной экспрессии, пенетрантности генов и влияния факторов внешней среды.
Понимание генетических причин возникновения НДСТ имеет решающее значение для определения патогенеза болезни и медико-генетического консультирования семьи.
9. Классификация
Отсутствие единой общепринятой классификации дисплазий СТ отражает многообразие мнений исследователей по данной проблеме в целом. НДСТ могут классифицироваться с учетом генетического дефекта на этапах синтеза, созревания или распада коллагена.Этоперспективныйклассификационный подход, который позволяет обосновать генетически дифференцированную диагностику дисплазий СТ [8].
В НДСТ выделяют 3 группы нарушений метаболизма соединительной ткани:
1. Наследственные коллагенопатии - заболевания, обусловленные мутациями в генах коллагенов и в генах, кодирующих ферменты внутри- и внеклеточного созревания (процессинга) и распада коллагена. К этой группе относятся несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данло, синдром Стиклера, синдром Альпорта, буллезный эпидермолиз, хондродисплазии, остеоартроз и др.
2. Наследственные фибриллинопатии - заболевания, обусловленные дефектами синтеза фи- бриллина. К этой группе относятся синдром Марфана, МАSS-фенотип, эктопия хрусталика, синдром Шпринтцена-Голденберга, синдром Вейла-Марчезани и др.
3. НДСТ, обусловленные нарушениями морфогенеза соединительной ткани. К этой группе относятся синдром Льюса-Дитца, семейная аневризма аорты, синдром Марфана II типа, болезнь Ослера- Рандю-Вебера, миксоматозная дегенерация митрального клапана и др.
10. Наследственные коллагенопатии
Более 70 заболеваний, выделяемых клиницистами в самостоятельные нозологические формы, ассоциированы с присутствием мутаций в коллаге- новых генах.
Коллагены - семейство структурных белков внеклеточного матрикса соединительной ткани. Каждый из них состоит из трех равномерно скрученных полипептидных б-цепей, образующих структуру, подобную трехгранному шнуру. Разные типы коллагенов могут быть образованы либо тремя одинаковыми б-цепями, либо двумя или тремя различными полипептидами в соотношении 2:1 или 1:1:1 соответственно [9]. Каждая б-цепь кодируется собственным геном, так что разнообразие коллагеновых генов больше, чем разнообразие соответствующих белков.
Они преобладают во внеклеточном матриксе кожи, сухожилий, костной и хрящевой ткани, стромы всех паренхиматозных органов, в базальных мембранах, в стенках кровеносных сосудов и кишечника, где обеспечивают их структурную целостность.
На сегодняшний день описано 28 типов коллагенов с различной структурой и тканеспецифичными функциями (табл. 1). Анализ генома человека выявил более 40 полноценных коллагеновых генов и еще примерно такое же количество генов, содержащих характерные для коллагеновых генов последовательности различной протяженности.
Коллагены I, II и III типов доминируют и составляют более 90% всех коллагеновых белков. Они способны формировать крупные высокоорганизованные фибриллы, в которых отдельные молекулы коллагена располагаются четырехступенчатыми уступами. Остальные коллагеновые белки относятся к классу нефибриллярных коллагенов, формирующих мелкие фибриллы либо листовидные мембранные образования.
Для коллагенопатий характерно существование аллельных серий, когда разные мутации в одном и том же гене могут приводить к клинически различающимся заболеваниям: несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данло (СЭД), синдром Альпорта, синдром Стиклера, буллезный эпидермолиз, хондродисплазии, остеоартроз, различная патология глаз.
11. Наследственные заболевания, обусловленные мутациями в гене коллагена I
В гене коллагена I до 90% мутаций приводят к развитию несовершенного остеогенеза (ОMIM 166200, 166210, 259420, 166220) [10]. Частота этого заболевания составляет 1:10 000 новорожденных и 1:1000 среди ортопедических больных. Клиническая картина несовершенного остеогенеза характеризуется повышенной ломкостью костей и патологическими изменениями ряда других тканей, богатых коллагеном I типа: кожи, связок, хрящей, фасций, склер, зубов, тканей среднего и внутреннего уха. В соответствии с современной классификацией выделяют 4 клинические формы заболевания, причем наиболее тяжелая из них - форма II - заканчивается летальным исходом в период внутриутробного развития плода или в первые дни после рождения. Более мягко протекает форма I, при которой множественные переломы костей дебютируют в 4-6-й декаде жизни, хотя в 50% случаев они сопровождаются потерей слуха. Из других признаков несостоятельности СТ отмечают тонкую гиперэластичную кожу, ГМС, кифосколиоз, грыжи, пролапс митрального клапана (ПМК), дилатационную кардиомиопатию.
Заключение
Подводя итог можно сделать следующий вывод, наследственные болезни соединительной ткани представляют собой серьезную проблему для здоровья человека, поскольку они могут привести к нарушениям различных органов и систем организма. Несмотря на то, что большинство таких заболеваний не имеют радикального лечения, ранняя диагностика и правильное лечение могут помочь улучшить качество жизни пациента. Однако, важно помнить, что генетические консультации и тщательное наблюдение за состоянием здоровья помогут предотвратить развитие последствий наследственных болезней соединительной ткани у потомков.
Список литературы
1. Сайт - Connective tissue disease - Wikipedia
2. Сайт - Клиническое и генетическое разнообразие наследственных дисплазий соединительной ткани
3. Сайт - 29. Наследственные болезни соединительной ткани.
4. Сайт - Болезнь Марфана: диагностика, лечение и симптомы в статье гинеколога-эндокринолога Боровиковой О. И. (probolezny.ru)
5. Кеннет Л.Джонс Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту Изд.«Практика», М., 2011. 1002 с.
6. Козлова C.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.:Практика, 2007, 448 с.
7. Арсентьев В.Г., Баранов В.С., Шабалов Н.П. Наследственные заболевания соединительной ткани как конституциональная причина полиорганных нарушений у детей.- Санкт-Петербург: СпецЛит, 2015.-231 с.
8. Аббакумова Л.Н. Клинические формы дисплазии соединительной ткани у детей. - Спб.: СпбГПМА, 2006.-43 с.
9. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. - 2-е изд., перераб. и доп.- М.: ГЭОТАР-Мед, 2002.- C.14-17
10. Le Pare J.-M. // Marfan Syndrome. Orphanet encyclopedia. 2003.
11. Лисиченко О.В.Синдром Марфана. Новосибирск: Наука, 1986, 164 с.