Материал: Лекция 09 (Опухоли)

Опухоли. Общее учение

Опухоль, новообразование, бластома (от греч. blasto - росток) - патологический процесс, характеризующийся безудержным, нерегулируемым, беспредельным размножением клеток, при котором нарушается созревание и дифференцировка тканей и клеток, и отличающийся от других форм роста рядом свойств (см.ниже).

Цель обучения – уметь определять клинико-морфологические проявления зрелых (доброкачественных) и незрелых (злокачественных) опухолей различного гистогенеза, объяснить вероятные причины и механизм развития, оценить исход и определить значение осложнений для организма.

Для чего необходимо уметь:

·  определить отличительные микроскопические признаки опухоли от других форм роста клеток и тканей;

·  определить гистогенез опухолей на основании микроскопической, ультраструктурной, иммуногистохимической характеристик;

·  различать зрелые и незрелые опухоли на основании выраженности тканевого и клеточного атипизма, характера роста по отношению к окружающим тканям, объяснить вероятную причину и механизм развития;

·  определить основные макроскопические формы опухолей: узел, язву, инфильтрат и кисту;

·  определить морфологические признаки метастазов, объяснить механизм их образования, вероятные пути метастазирования (лимфогенный, гематогенный, периневральный, контактный) эпителиальных и неэпителиальных опухолей;

·  прогнозировать вероятные клинические проявления и осложнения зрелых и незрелых опухолей различного гистогенеза.

Причины учащения злокачественных опухолей:

1. Улучшение диагностики.

2. Увеличение продолжительности жизни.

3. Изменения структуры заболеваемости.

4. Истинное учащение опухолей, каждый год в мире регистрируется около 5.9 млн. человек, заболевших различными опухолями.

Развитию опухоли могут предшествовать предопухолевые состояние и заболевания.

Предопухолевые состояния и заболевания - это такие процессы, которые предшествуют развитию опухоли и могут способствовать ее возникновению:

1. Хронические воспалительные заболевания – преобладает пролиферация, напр. хронический стоматит, воспаление губ - хейлит (особенно хейлит Манганотти – с поражением только нижней губы, с эрозиями, кровянистыми корками – абразивный хейлит), глоссит – воспаление языка, хр. гастрит, хр. бронхит, хр. язва желудка, хр. колит.

2. Гормональная гиперплазия - в молочной железе, в эндометрии, в предстательной железе.

3. Процессы, сопровождающиеся длительными регенераторными изменениями - патологическая регенерация, особенно замедленная - хр. язвы, хр. колит.

4. метаплазия – кишечная в желудке, желудочная в пищеводе, плоскоклеточная в эпителии бронхов, в шейке матки – лейкоплакия и эндоцервикоз.

5. В слизистой оболочке полости рта – лейкоплакия (беловатые пятна при длительном курении, нюхании табака, хроническом прикусывании слизистой оболочки, красном плоском лишае, кандидоза) – гиперпалазия и усиленное ороговение (гиперкератоз), эритроплакия (лейкоплакия с дисплазией – наличие в слизистой оболочке красных, бархатистых, эрозивных очагов (чаще малигнизируется).

В развитии опухолей могут играть роль и пороки развития - из сосудистых родимых пятен могут развиваться гемангиомы, из пигментных родимых пятен - меланома, тератоидные опухоли развиваются на фоне порока развития.

На фоне предраковых состояний возникают предраковые изменения - дисплазии эпителия, которые могут в дальнейшем привести и к раку.

Признаки дисплазии. Термин «дисплазия» должен использоваться ограниченно при наличии нарушений роста клеток, что проявляется в виде:

1.Изменения ядер: 1) дисплазия характеризуется увеличением и абсолютных размеров ядра, и относительных (относительно цитоплазмы) – увеличение ядерно-цитоплазматического отношения; 2) увеличение содержания хроматина (гиперхромия); 3) нарушение структуры и расположения хроматина (образование крупных глыбок); 4) нарушения строения ядерной мембраны (утолщение и сморщивание).

2.Изменения цитоплазмы: цитоплазматические нарушения при дисплазии возникают из-за нарушения нормальной дифференцировки, например, недостаточная кератинизация в ороговевающих клетках и недостаток слизеобразования в железистом эпителии.

3.Увеличение скорости деления клеток: в ороговевающем эпителии увеличение скорости деления клеток характеризуется присутствием митотических фигур в большом количестве слоев эпителия (в нормальном состоянии митозы обнаруживаются только в базальном слое). Морфологически при дисплазии митозы нормальные.

4.Нарушенное созревание: диспластические эпителиальные клетки сохраняют сходство с базальными стволовыми клетками, несмотря на продвижение их вверх в эпителии; то есть, нормальное дифференцирование (образование кератина) будет нарушено.

Причины развития опухолей:

1. Химические факторы - химические канцерогенные вещества - полициклические углеводы (сажа и угольные смолы), курение, ароматические амины (типа бензидина, нафтиламина), сахарин, афлотоксин, нитрозамины, некоторые противоопухолевые препараты (могут вызывать лейкоз), гормоны.

2. Физические - ультрафиолетовое, рентгеновское излучение, радиоизотопы, радиоактивное загрязнение.

3. Вирусы - некоторые ДНК, РНК-вирусы, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус Эпштейна-Бара, вирус гепатита В.

4. Генетические факторы - унаследованная потеря одного или нескольких генов подавления (супрессии) опухоли.

Патогенез (онкогенез) развития опухолей.

Развитие опухоли – многоэтапный процесс, требует множества мутаций. Все этапы развития опухолей это мутации.

Под действием различных факторов происходят мутации клетки, в них участвуют разные гены, для них характерны различные механизмы онкогенеза, однако все клетки проходят определенные стадии онкогенеза.

1. Активация онкогенов - met, ras, bcl-2, rcb-2, которые являются рецепторами к факторам роста - эпидермальному, тромбоцитарному, инсулиноподобному, что позволяет онкогенам “заставить” клетку усиленно пролиферировать. В свою очередь bcl-2 удлиняет жизнь клетки, угнетает апоптоз, сохраняя мутированные клетки.

2. Потеря антионкогенов - для сдерживания роста клеток необходимы гены-супрессоры, когда их нет, то сдерживать пролиферацию клеток некому, появляется ген р53 мутант, который как и bcl-2 блокирует апоптоз, удлиняя жизнь клеток.

3. Потеря генов, связанных с молекулами адгезии.

4. Нарушение репарации синтеза ДНК (мутаторный путь онкогенеза) - в норме при мутации ДНК удаляется измененная часть и восстанавливается нормальный участок ДНК. За процессом этим следят определенные гены, которые могут мутировать (микросателлитная нестабильность), и тогда нормальная структура ДНК восстановиться не может, останется мутированная. Данный мутаторный путь связывают с развитием наследственных раков.

Отличия опухолевого роста от других форм роста клеток и тканей - особенности опухолевого роста:

            I.Органоидность строения - опухоль построена по типу органа, схематически копирует орган, состоит из паренхимы и стромы. Паренхима может быть представлена различной тканью - эпителиальной, мышечной, нервной, соединительной, эндотелием (определяет ее гистогенез). Строма представлена соединительной тканью, в которой проходят кровеносные, лимфатические сосуды, нервы. Сосуды построены атипично, они имеют тонкую стенку, расширены, синусоидного типа. Соединительная ткань может быть представлена и паренхимой и стромой в опухолях из соединительной ткани, и в таких зрелых опухолях трудно отличить паренхиму от стромы, тогда говорят о гистиоидном строении опухоли.

         II.Атипизм (атипичность) - отличие клеток опухоли от нормальной ткани, уменьшение их зрелости, клетки становятся ближе к эмбриональным - морфологическая анаплазия, катаплазия.

Виды атипизма: морфологический, обмена веществ (биохимический и гистохимический), функциональный, антипенный:

Ø Остановимся на морфологическом атипизме - он бывает тканевой, клеточный и ультраструктурный. Признаки тканевого атипизма:

1. Нарушение размеров и формы тканевых структур;

2. Нарушение взаимного расположения тканевых структур;

3. Нарушение состава тканевых структур;

4. Нарушение соотношения паренхимы и стромы;

5. Некоторый атипизм стромы - пучки волокон соединительной ткани располагаются беспорядочно, появление атипичных сосудов - тонкостенных, с широким просветом, с уплощенным эндотелием, сосуды неравномерно распределены, в них неравномерное кровенаполнение → часты стаз, тромбоз → вторичные изменения (атрофии, дистрофии, отёк, воспаление, некроз опухоли).

Признаки тканевого атипизма: а) плотная волокнистая соединительная ткань, б) зрелая доброкачественная опухоль – фиброма, в) гладкомышечная ткань, †г) зрелая доброкачественная опухоль – лейомиома, д) стенка мочевого пузыря, †е) зрелая доброкачественная опухоль – папиллома. ×75

Признаки клеточного атипизма:

1. Полиморфизм клеток - клетки становятся разной формы и размеров;

2. Изменяется ядерно-цитоплазматическое соотношение в сторону увеличения ядра;

3. Гиперхромность ядер, хотя могут быть и гипохромные ядра (как показатель активации), увеличение количества ядрышек;

4. Изменение митотического режима, появление патологических митозов (асимметричный, абортивный, мультиполярный), в связи с нарушением продукции кейлонов, регулирующих митотическую активность клеток;

5. Нарушение полярной дифференцировки клеток относительно базальной мембраны.

Признаки клеточного атипизма: а) многослойный плоский ороговевающий эпителий кожи, †б) незрелая злокачественная опухоль – рак, в) гладкомышечная ткань, †г) незрелая злокачественная опухоль – лейомиосаркома, д) молочная железа, †е) незрелая злокачественная опухоль – рак. ×75

Признаки ультраструктурного атипизма (при электронно-микроскопическом исследовании):

1. Неровность контуров ядерной оболочки клеток.

2. Увеличение количества рибосом, свободных больше, чем связанных.

3. Изменении формы, величины и расположения митохондрий, появление аномальных митохондрий.

4. В клетках становится больше свободных, активных лизосом.

5. Выявляются многочисленные мембранные контакты ядра, митохондрий и эндоплазматической сети.

Ø Атипизм обмена веществ (метаболический, биохимический). Биохимический атипизм выражается рядом особенностей обмена. В ткани опухолей много холестеринов, гликогена, нуклеиновых кислот. Гликолитические процессы преобладают над окислительно-восстановительными, в тканях содержится мало аэробных ферментных систем, т.е. цитохромоксидазы, каталазы. Выраженный гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты, что клинически проявляется симптомами интоксикации.

Ø Гистохимический атипизм отражает биохимические особенности опухоли, характеризуется изменением обмена белков в опухолевых клетках, в частности сульфгидрильных и дисульфидных групп, накоплением нуклеопротеидов, гликогена, липидов, гликозаминогликанов. Уменьшается синтез секреторного белка и увеличивается синтез свободного белка, идущего на построение клетки. Для ряда опухолей выявлены специфические ферменты (ферменты-маркеры), характерные для данного вида опухолей.

Ø Функциональный атипизм. Более дифференцированные опухоли часто сохраняют функциональные особенности клеток исходной ткани, например, опухоли исходящие из клеток островков поджелудочной железы выделяют инсулин, опухоли из печеночных клеток выделяют билирубин и бывают окрашены в зеленый цвет, при опухолях молочной железы у кормящих женщин выделяется молоко. Однако функция клеток может снижаться или усиливаться (редко), а чаще извращаться. В малодифференцированных и недифференцированных опухолях клетки могут потерять способность выполнять функции исходных тканей, в тоже время слизеобразование сохраняется в резко анаплазированных раковых клетках (в желудке, кишечнике).

Ø Антигенный атипизм опухолей проявляется в том, что она содержит ряд свойственных только ей антигенов. Среди опухолевых антигенов различают: антигены вирусных опухолей, эмбриональные антигены (фетопротеин, выявляемый у детей при нейробластоме и злокачественных лимфомах, карциоэмбриональный антиген, при раке кишечника и поджелудочной железы), которые выявляются не только в опухолях, но и в крови больных, гетероорганные антигены (органоспецифические антигены, не соответствующие органу, в котором развивается опухоль), изоантигены трансплацентарного типа (обнаруживаются в опухолях, индуцированных онкорнавирусами - лейкозы, рак молочной железы, антигены опухолей, вызванных канцерогенами.

     III. Беспредельность роста. Опухолевые клетки могут делиться бесконечно, опухолевый рост прекращается при наступлении смерти организма. Исключение составляет фибромиома матки, которая в климактерическом периоде прекращает свой рост и подвергается обратному развитию.

      IV. Относительная автономность. Опухоли свойственна относительная самостоятельность, независимость от организма. Опухоль кровоснабжается из общего круга кровообращения, иннервируется ЦНС, попадает под действие гормонов, наблюдается ее независимость от многих факторов, которые выявляются в норме при регуляции роста тканей. Однако автономность опухолей относительна, т.к., например, при беременности может увеличиваться скорость роста опухолей.

         V. Нецелесообразность (в Дарвиновском смысле). Опухолевый рост не приносит положительного значения для организма, а наносит только вред.

      VI. Прогрессия опухолей - это стойкие, необратимые качественные изменения одного или нескольких свойств опухоли в худшую сторону. Например, усиливается нецелесообразность опухоли, атипизм нарастает, опухоль доброкачественная переходит в злокачественную, неметастазирующая опухоль начинает метастазировать, гормон независимая опухоль становится гормон-зависимой и т.д. Теория прогрессии опухолей была описана в 1969 г. Л.Фулде. Согласно этой теории, опухоль рассматривается как образование непрерывно прогрессирующее через качественно отличные стадии (наследуемые изменения необратимого характера одного или нескольких отчетливо проявляющихся признаков опухоли).

Блок 2