Материал: Клинические-рекомендации-по-диагностике-и-лечению-МБПГН

16

регуляторных протеинов (CFH, фактор I, CFHR 1-5), что продлевает время ее циркуляции в крови.

Итогом нерегулируемой деятельности С3-конвертазы является активация комплемента с постепенным истощением пула С3-фракции и снижением ее концентрации в плазме крови. С3NeF обнаруживается у 86% пациентов с БПД и у

49% больных с С3-позитивным гломерулонефритом, однако не у всех больных это сочетается со снижением С3-фракции комплемента, что говорит о существовании других регуляторных механизмов в организме, противодействующих С3NeF. С

наличием дисрегуляции альтернативного пути активации комплемента при БПД связывают два состояния, часто ассоциирующихся с этим заболеванием. Первое -

представлено приобретенной частичной липодистрофией (acquired partial lipodystrophy), клинически характеризующейся постепенной (в течении многих лет), симметричной потерей подкожно-жировой клетчатки в «цефалокаудальном» направлении, начиная с лица, шеи, рук, грудной клетки. На завершающей стадии может вовлекаться подкожно-жировая клетчатка нижних конечностей. Полагают,

что С3NeF вызывает активацию комплемента на клеточной поверхности адипоцитов, что приводит к их гибели через апоптоз. Второе состояние характеризуется образованием беловато-желтых «друз» (бляшек) в пигментной оболочке сетчатки глаза. Визуальная картина глазного дна и клиническое течение аналогично возрастной макулярной дистрофии сетчатки. Считается, что ведущим патогенетическим механизмом данного процесса является нарушение местной регуляторной активности фактора «Н». При электронной микроскопии аутопсийного материала (сетчатки глаза) выявляются электронно-плотные депозиты вдоль базальных мембран капилляров сетчатой оболочки. Вследствие хориоидальной неоваскуляризации, развивающейся со временем, отмечается постепенная потеря зрения.

Причина того факта, что в одном случае С3-позитивной гломерулопатии формируется морфологическая картина МБПГН I или III типа, а в другом – выявляется БПД, остается невыясненной. По-видимому, имеет значение гетерогенность генетических мутаций, первоначальная локализация процесса,

степень активации системы комплемента. Активация альтернативного пути комплемента, как говорилось выше, может быть задействована и в случаях первичного иммунокомплексного механизма повреждения, особенно тогда, когда основному патологическому процессу сопутствует генетический полиморфизм генов регуляторных протеинов (CFH, CFI). При моноклональных гаммапатиях, при

17

которых обычно формируется иммуноглобулин-позитивный МБПГН (для которого характерен классический путь активации комплемента), недавно был открыт иной путь патогенеза. Оказалось, что моноклональный иммуноглобулин может действовать как антитело к фактору Н и к другим регуляторным протеинам,

приводя к дисрегуляции альтернативного пути комплемента и к формированию С3-позитивной гломерулопатии.

Этиология иммуноглобулин- и С3-негатитивного МБПГН заключается в первичном поражении эндотелиоцитов (тромботическая микроангиопатия,

синдром злокачественной гипертензии и др.), за которым следует репаративная фаза в форме пролиферативных изменений в клубочке, идентифицируемых светооптически, как МБПГН. При электронной микроскопии в этих случаях не выявляются электронноплотные депозиты, а следовательно, установить тип МБПГН не представляется возможным (рис. 1, табл. 4).

Таблица 4 Причины иммуноглобулин и С3-комплемент негативного МБПГН

•тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

• атипичный ГУС, ассоциированный с нару-

шениями в системе регуляции комплемента

•антифосфолипидный синдром

•лекарственные тромботические микроан-

гиопатии

•нефропатия после трансплантации клеток костного мозга

•радиационный нефрит

•синдром злокачественной гипертензии

•дефицит α-1-антитрипсина

•серповидно-клеточная анемия

Морфопатогенез С3-негативной гломерулопатии при большинстве заболеваний,

перечисленных в табл. 4, сводится к повреждению эндотелиоцитов в острой фазе,

что проявляется их набуханием, развивается мезангиолизис, образуются фибриновые тромбы в капиллярах клубочках. Острую фазу повреждения сменяет репаративная фаза, характеризующаяся ответной реакцией резидентных клеток клубочка. Происходит увеличение мезангиального матрикса и пролиферация мезангиальных клеток, появляются двухконтурные базальные мембраны капилляров, т.е. формируется морфологическая картина МБПГН.

18

В редких случаях генетической аномалии – дефицита α-1-антитрипсина, в печени синтезируется мутантный протеин Z, который попадая в гломерулы с циркулирующей кровью, полимиризируется и откладывается субэндотелиально.

Депозиты Z-протеина являются причиной ответной реакции резидентных клеток клубочка, которая на завершающем этапе приводит к формированию морфологической картины МБПГН при световой микроскопии. Уточнить диагноз можно при иммунофлюоресценции с использованием специфических антисывороток к Z-протеину.

Раздел 5. Лечение идиопатического МБПГН

Рекомендация 5.1. При решении вопроса о характере патогенетической терапии идиопатического МБПГН необходимо принимать во внимание ведущий клинический синдром и данные морфологического исследования биоптатов почки (NG).

Рекомендация 5.2. Иммуносупрессивная терапия при идиопатическом МБПГН показана только в случаях с нефротическим синдромом, при медленно прогрессирующем, но неуклонном падении функции почек, несмотря на проводимую нефропротективную терапию, или при быстропрогрессирующем нефритическом синдроме (2D).

Рекомендация 5.3. Наиболее оптимальной схемой иммуносупрессивной терапии идипатического МБПГН при нефротическом синдроме или при медленно прогрессирующем падении функции почек является применение циклофосфамида (2-2,5 мг/кг/сут) или микофенолата мофетила (1,5-2

г/сут) в сочетании с преднизолоном (40 мг/сут) по альтернирующей схеме. Продолжительность терапии должна составлять не менее 6 мес (2D).

Рекомендация 5.4. При идиопатическом МБПГН с быстропрогрессирующим нефритическим синдромом показан плазмаферез (по 3 л плазмы за сеанс 3 раза в неделю), пульс-терапия метилпреднизолоном (0,5-1,0 г/сут 3 дня) и далее поддерживающая иммуносупрессивная терапия по схеме (см. рек. 5.3) (2D).

Комментарий В отношении тактики лечения иммуноглобулин-позитивного идиопатического

МБПГН в настоящее время нет единой точки зрения. При решении вопроса о характере патогенетической терапии идиопатического МБПГН необходимо принимать во внимание клинический вариант течения болезни (ведущий клинический синдром) и данные морфологического исследования биоптатов почки. Если в клинической картине доминирует изолированный мочевой синдром

(ИМС) или синдром рецидивирующей макрогематурии то ограничиваются ренопротективной терапией (ИАПФ, АТ1 – антагонисты, статины, диета) и

стремятся к полной нормализации АД (не выше 130/80 мм рт. ст.). Если у больного отмечается субнефротическая протеинурия (менее 3,5 г/сут) и снижение функции почек до уровня ХБП 3 – 4 ст., а при морфологическом исследовании

19

выявляется выраженный тубуло-интерстициальный склероз, то дополнительно могут быть назначены аспирин (975 мг/день) и дипиридамол (325 мг/день) (доказательная база эффективности такой терапии отсутствует). В случаях нефротического синдрома и прогрессирующего ухудшения функции почек,

применяют комбинацию циклофосфамида (2-2,5 мг/кг в сутки) или микофенолата мофетила (1,5-2 г/сут) в сочетании с низкими дозами преднизолона (40 мг/сут)

лучше по альтернирующей схеме в течение 6 месяцев (рекомендации KDIGO).

При БПНС с наличием полулуний более чем в 50% клубочков рекомендуется плазмаферез, пульс-терапия метилпреднизолоном с последующим пероральным приемом циклофосфамида в сочетании с преднизолоном (схему см. выше).

Подчеркнем, что при всех клинических вариантах течения МБПГН всегда проводятся мероприятия по ренопротекции.

Раздел 6. Лечение вторичного МБПГН

Рекомендация 6.1. При вторичных формах МБПГН основным направлением в лечении является

терапия основного заболевания (табл.3, 4) (1А).

Рекомендация 6.2. Применение иммуносупрессии при вторичных формах МБПГН допускается

только в случаях с быстропрогрессирующим нефритическим синдромом (2В).

Комментарий.

При иммуноглобулин-позитивном МБПГН, прежде всего, необходимо установить или исключить вторичную причину заболевания (табл. 3, 4). При вторичных формах МБПГН главным условием остается лечение основного заболевания.

Особенно это касается инфекций. При HCV ассоциированном МБПГН с ХБП 1 и 2

ст. вне зависимости от патогенеза (некриоглобулинемический или криоглобулинемический варианты) первой линией терапии является применение пегилированного интерферона альфа и рибавирина в обычных дозах с учетом генотипа вируса. При ХБП 3, 4 и 5 ст. (вне зависимости от диализной терапии)

рекомендуется: пегилированные интерферон альфа 2a: 135 мкг подкожно 1 раз в неделю или интерферон альфа 2b: 1 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю. Согласно последним рекомендациям KDIGO рибавирин следует использовать с осторожностью при СКФ < 50 мл/мин/1,73 м2 (табл. 5).

При криоглобулинемическом варианте МБПГН, который резистентен к применению антивирусных препаратов или протекает с выраженными признаками криоглобулинемического васкулита (кожа, легкие, гломерулонефрит с полулуниями) препаратом выбора является ритуксимаб (анти-CD-20

моноклональное антитело), применение которого приводит к истощению пула В-

20

лимфоцитов, продуцирующих криоглобулины (375 мг/м2 1 раз в неделю в течение

4-х недель).

Таблица 5. Лечение инфекции вирусного гепатита С в соответствии со стадиями ХБП (KDIGO)

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильрации, ИФН - интерферон; п/к – подкожно.

а – Пациенты с генотипами 1 и 4 должны получать терапию ИФН в течение 48 недель, если ранний вирусный/ вирусологический ответ достигнут в течение 12 недель (снижение титра вируса >2 log). Генотипы 2 и 3 должны получать терапию в течение 24 недель б – Пациенты с генотипами 2 и 3 должны получать 800 мг/день на стадиях 1 и 2 ХБП.

Инфицированные пациенты с генотипами 1 и 4 должны получать 1000 – 1200 мг/день на стадиях 1 и 2 ХБП

* Со времени публикации руководства KDIGO по гепатиту С у больных ХБП, инструкция по применению лекарственного препарата изменилась и теперь разрешается одновременное/совместное применение рибавирина у пациентов с ХБП 3-5 стадий если побочные эффекты выражены минимально и поддаются коррекции. При клиренсе (креатинина) <50 мл/мин рекомендуется осторожность, что может потребовать существенного снижения дозы. Информация о модификации дозы изложена в инструкции по применению препарата.

Менее эффективной альтернативой в этих случаях является плазмаферез (3 л

плазмы 3 раза в неделю, 2-3 недели) в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном (0,5 – 1 г/сут 3 дня), преднизолоном (1 -1,5 мг/кг в день) и

циклофосфамидом (2 мг/кг в день) в течение 2 – 4 мес. Дозы препаратов следует соотносить со значениями СКФ. При некриоглобулинемическом HCV-

ассоциированном МБПГН от иммуносупрессии следует воздержаться, за исключением случаев с БПНС и наличием полулуний в клубочках. При бактериальных инфекциях (например, при инфекционном эндокардите)

иммуносупрессия не рекомендуется (рекомендации KDIGO). При остальных заболеваниях, перечисленных в табл. 3 и являющихся причиной вторичного МБПГН, проводят лечение основной болезни.

При иммуноглобулин-негативных вариантах МБПГН лечение назначается также с учетом данных о патогенезе заболевания. При С3-позитивной гломерулопатии,

обусловленной мутациями генов регуляторных факторов системы комплемента

(H, I) показаны инфузии свежезамороженной донорской плазмы крови (донатор