4. наследственные дефекты обмена витаминов;
5. наследственные дефекты обмена пуриновых пиримидиновых азотистых оснований;
6. наследственные дефекты биосинтеза гормонов;
7. наследственные дефекты ферментов эритроцитов.
Гемоглобинопатии
Эта группа болезней вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанных с этим нарушением его свойств и функций (эритроцитоз, метгемоглобинемии).
Коллагеновые заболевания человека
В основе возникновения этих заболеваний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена - важнейшего компонента соединительной ткани.
Наследственные заболевания человека с невыясненным биохимическим дефектом К этой группе принадлежит подавляющее число моногенных наследственных болезней. Наиболее распространенными являются:
1. муковисцидозы - наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма;
2. ахондроплазия - в большинстве случаев обусловлено вновь возникшей мутацией. Это заболевание косной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани.
3. мышечные дистрофии (миопатии) - заболевания связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц.
Болезни человека с наследственным предрасположением
Эта группа болезней отличается от генных тем, что для своего проявления нуждается в действии факторов внешней среды. Среди них также различают моногенные и полигенные. Такие заболевания называются мультифакторными.
Заболевания моногенные с наследственным предрасположением относительно немногочисленны. К ним применим метод менделеевского генетического анализа. Учитывая важную роль среды в их проявлении, они рассматриваются наследственно обусловленные патологические реакции на действие различных внешних факторов(лекарственных препаратов, пищевых добавок, физических и биологических агентов), в основе которых наследственная недостаточность некоторых ферментов. Установление с помощью различных методов генетических исследований точного диагноза, выяснение роли среды и наследственности в развитии заболевания, определение типа наследования дают возможность врачу разрабатывать методы лечения и профилактики появления этих заболеваний в следующих поколениях.
2.3 Старение организма: роль генетических факторов: общебиологический аспект
Один из ключевых вопросов геронтологии заключается в выяснении роли генетических факторов в старении. Другими словами, определяется ли генами продолжительность жизни животных и человека? Казалось бы, существенные различия в продолжительности жизни животных различных видов однозначно положительно решают этот вопрос. Однако большая вариабельность продолжительности жизни организмов одного вида ( табл. 1 ) не может быть интерпретирована однозначно [ Finch ea 1997 ].
Оценить наследуемость долгожительства человека можно, исследуя его параметры у членов одной семьи, включая приемных детей (для учета роли условий среды), а также у близнецов. Несмотря на большие трудности в интерпретации подобного материала, связанные прежде всего с существенными различиями условий жизни у представителей разных поколений и смертями от несчастных случаев, некоторые выводы все же можно сделать. Простые расчеты коэффициентов корреляции между продолжительностью жизни родителей и детей показали крайне низкую, если вообще какую-либо наследуемость по этому признаку [ Гаврилов ea 1991 ]. К аналогичным выводам приводит и анализ результатов подобных исследований на животных.
В исследовании, включающем 7000 взрослых людей, дольше жили потомки родителей с большей продолжительностью жизни. Лица, чьи родители прожили более 81 года, прожили по крайней мере на 6 лет больше тех, чьи родители умерли, не дожив до 60-летия [ Abbott ea 1978 ].
Для выявления роли вклада наследственности и факторов среды исследовали частоту различных заболеваний и смертность у приемных детей [ Ryan ea 1981 ]. Оказалось, что приемные дети, чьи биологические родители умерли рано от неслучайных причин, имели сами в два раза больший риск смертности от неслучайных причин. Если причиной ранней смерти одного из биологических родителей было заболевание сердца, человек, воспитанный в семье приемных родителей, все равно имел повышенный в 4 раза риск умереть от инсульта и инфаркта миокарда по сравнению с воспитывавшимися в тех же семьях биологическими детьми своих родителей. Аналогичные закономерности прослежены также в отношении смерти от инфекционных заболеваний. Исследования на монозиготных и гетерозиготных близнецах позволяют оценить роль собственно генетических факторов. Было установлено, что у монозиготных близнецов даты смерти различаются не более чем на 3 года в среднем, тогда как у двуяйцовых близнецов различие достигает более 6 лет [ Jarvik ea 1980 ]. Близнецы наследуют специфические гены, которые ограничивают продолжительность жизни, например, определяющие предрасположенность к ожирению или атеросклерозу. Важно отметить, что различия в продолжительности жизни фибробластов монозиготных близнецов в культуре были существенно ниже таких различий между культурами фибробластов, полученных от двуяйцовых близнецов [ Sorensen ea 1986 ].
Если убедительных данных, свидетельствующих о наследственном увеличении продолжительности жизни у человека, не описано, то наследственное сокращение продолжительности жизни, несомненно, существует и проявляется в наследственных болезнях преждевременного старения ( прогериях ) [ Михельсон ea 1996 ].
2.4 Репродуктивное поведение и продолжительность жизни
В настоящее время довольно распространено мнение, согласно которому генетическая программа развития исчерпывается достижением репродуктивного успеха, т.е. рождением потомства, и выживание организма после завершения репродуктивной функции если и опосредовано геномом, то весьма косвенно [ Hayjlick ea 1998, Rose ea 1991, Smith ea 1995 ].
С эволюционной точки зрения длительный период репродукции дает виду преимущества, тогда как выживание особи после этого периода снижает выживаемость вида. Ряд недавних публикаций, касающихся связи между возрастом рождения детей и продолжительностью жизни родителей, привлекли к этой проблеме пристальное внимание. Было показано, что женщины, прожившие 100 лет и более, в 4 раза чаще рожали детей после 40 лет, чем те, которые прожили не более 73 лет [ Perls ea 1997 ]. По мнению авторов, поздняя менопауза может быть фактором, способствующим долголетию. Анализ данных о числе детей и возрасте их родителей в семьях британских аристократов выявил, что эти показатели коррелируют с продолжительностью жизни [Westendorp ea 1998 ]. Во-первых, оказалось, что среди умерших в молодом возрасте (до 20 лет) две из каждых трех женщин были бездетными, тогда как среди проживших более 80 лет таких было менее трети. Ранние роды и большое число детей негативно сказывались на продолжительности жизни женщины. Возраст первых родов был наименьшим у умерших рано и наибольшим у проживших более 80 лет. Шансы дожить до 100 лет имели больше те женщины, которые родили первенца после 40 лет. Интересно, что и мужья жили дольше, если число произведенных ими детей было не слишком велико. Продолжительность жизни дочерей больше коррелирует с продолжительностью жизни матери, чем отца, тогда как у сыновей эта зависимость значительно менее выражена и не коррелирует с полом родителей. Вестерндорп и Кирквуд [Westendorp ea 1998 ] делают вывод о том, что, несмотря на некоторую наследуемость продолжительности жизни [ Finch ea 1997, Gavrilova ea 1998 ], каждый человек должен выбирать между долголетием и продолжением рода. У дрозофил, которым не позволяли размножаться, продолжительность жизни увеличивалась [ Fowler ea 1989 ].
Проанализировав данные о гетерозиготности генома у 77 зоологических и 30 ботанических видов, Алтухов [ 1 ] установил, что она высокодостоверно положительно коррелирует со скоростью полового созревания и отрицательно - с продолжительностью жизни. Чем больше индивидуальная гетерозиготность, тем большие энергетические затраты организма приходятся на этот период онтогенеза, выше темпы развития, раньше наступает половозрелость и возраст первой репродукции и, соответственно, короче оказывается жизнь. Подчеркивается, что долгожительство человека, как и у других биологических видов, определяется высокой индивидуальной гомозиготностью.
Другим аспектом проблемы является оценка генетического груза для продолжительности жизни потомства мутаций, полученных в процессе старения родителями. Частота мутаций в половых клетках мужчин много выше, чем у женщин, и пропорциональна возрасту, в случае отцовства в позднем возрасте потомство подвергается большему риску генетических нарушений и, соответственно, риску иметь меньшую продолжительность жизни [ Grow ea 1997 ]. Особенно это касается дочерей старых отцов. В наших опытах на крысах не наблюдалось различий в продолжительности жизни потомства, произведенного молодыми (3 мес.) самками и самцами и молодыми самками и старыми (27 мес.) самцами, однако потомство старых самцов было значительно более чувствительно к канцерогенному действию N-нитрозометилмочевины [Anisimov ea 1995 ], что свидетельствует в пользу точки зрения о накоплении с возрастом генетических повреждений в мужских половых клетках.
Протеинкиназы (PI3K, РКВ, SGK-1 и TOR)
Особые белки, участвующие в межклеточной сигнализации и называемые факторами роста (GF),определяют судьбу клетки, запуская внутриклеточные каскады фосфорилирования различных белков через активацию особых клеточных ферментов - протеинкиназ. Связывание одного из таких факторов (инсулиноподобного фактора роста, IGF-1) с рецептором инсулина/IGF-l на внешней поверхности клетки активирует наювнутренней мембране клетки фосфоинозитол-3киназу (PI3K), что приводит к образованию низкомолекулярного посредника - фосфоинозитид3,4,5-трифосфата. Он связывается с другой киназой, которая называется 3-фосфоинозитидзависимая киназа 1 (РЭК-1)и в свою очередь активирует (фосфорилирулирует) киназы Akt/PKB и SGK-1, что позволяет протекать нормальным ростовым процессам в клетке.
В то же время выключаются факторы стрессоустойчивости, такие как транскрипционный фактор FOXO. То есть наравне с нормальным ростом клетки при благоприятных условиях питания снижается стрессоустойчивость, что ускоряет старение. Напротив, мутации генов перечисленных киназ или сверхэкспрессия фосфатазы PTEN, блокирующей каскад этих киназ, продлевают жизнь модельным животным. Например, как показано в группе доктора Шмуклер Райса, выключение гена PI3K у нематоды (age-1) вызывает продление жизни до 10 раз. При этом мутантным животным приходится пожертвовать размерами тела и скоростью метаболизма.
Еще одно семейство киназ - TOR - высоко консервативно от дрожжей до человека и участвует в регуляции многих клеточных процессов в присутствии достаточного количества питательных веществ (прежде всего, аминокислот): роста клетки, автофагии, биогенеза рибосом, трансляции, метаболизма углеводов и аминокислот, стресс-ответа, организации актинового цитоскелета. Выключение функции компонентов TOR-каскада фосфорилирования продлевает жизнь модельным животным -- нематодам дрозофилам, что может быть связано с переключением программы развития и роста на программу поддержания жизнеспособности в условиях стресса, как и в случае с вышеописанным инсулин/IGF-l сигнализированием. Однако в случае мутации стресс-ответ запускается даже в отсутствии внешнего стресса (голода, перегрева), что позволяет лучше справляться со спонтанным внутриклеточным стрессом (от свободных радикалов или поврежденной ДНК) и жить дольше.
Стресс-индуцируемые протеин киназы (JNK, MST-1) JNK- и MST-1 -зависимые каскады фосфорилирования выполняют эволюционно консервативную (у нематод, дрозофил, млекопитающих) функцию регуляции различных форм устойчивости к стрессам через активацию транскрипционных факторов FQXO и HSF-1. Как следствие, в результате сверхактивации JNK наблюдается увеличение продолжительности жизни.
Деацетилазы белков (Sir2/SIRT1, Rpd3/HDAC)
Деацетилазы семейства Sir2/ SI RT1 (сиртуины) в ответ на стрессовые воздействия подавляют проапоптозную функцию транскрипционных факторов р53 и FOXO. а также репрессируют гены, контролирующие участие эндоплазматической сети в стресс-ответе, способствуя выживаемости клетки и увеличению продолжительности жизни. Другая деацетилаза Rpd3/H1)AC, напротив, способствует старению, а мутация ее гена продлевает жизнь.
Транскрипционные факторы, обеспечивающие устойчивость к стрессам (FOXO, HSF-1)
Групп, белков FOXO играет ключевую роль в ответе на различные виды стресса и регулирует широкий спектр реакций клетки - изменение метаболизма, задержку клеточного цикла, дифференцировку, апонтоз и старение, что и определяет роль FOXO - зависимых механизмов в детерминации продолжительности жизни. Активация инсулин / IGF - 1 пути приводит к выключению трансактиваторной функции FOXO, препятствуя его переходу из цитоплазмы в ядро. При действии стрессоров, инсулиновый путь инактивируется, а JNK и SIRT1, напротив индуцируются. В результате дефосфорилированный транскрипционный фактор FOXO перемещается в ядро, что приводит к остановке роста клетки ( через транскрипцию гена р27 ингибитора циклин- зависимых киназ) и увеличению устойчивости к стрессу, обусловливая повышение продолжительности жизни организма. К FOXO-регулируемым относятся такие гены продолжительности жизни как гены супероксиддисмутазы и каталазы, белков теплового шока и белка репарации GADD45. В условиях жесткого стресса FOXO активирует проапоптозный ген bim.
Даже сверхактивация генноинженерными методами некоторых из этих генов (супероксиддисмутазы, каталазы и белков теплового шока) сама по себе способна приводить к увеличению продолжительности жизни животных.
Еще один транскрипционный фактор HSF-1, индуцируется в ответ на тепловой шок и контролирует гены ответа на стресс, ответственные за увеличение продолжительности жизни, такие как гены малых белков теплового шока. HSF-1 генетически взаимодействует с FOXO, по крайней мере, у нематод.
Гормон Klotho
Мутация в этом гене приводит к уменьшению, а сверхэкспрессия - к увеличению продолжительности жизни мышей. Кодируемый данным геном пептидный гормон ингибирует эффекты инсулин/IGF-l пути, увеличивая устойчивость к окислительному стрессу на уровне клетки и организма.