Известно, что в регуляторном процессе липопротеинов плазмы крови участвует особый белок PCSK9, являющийся сериновой протеазой, присутствующий в системе кровообращения. Его нативное действие заключается в разрушении рецепторов липопротеинов очень низкой плотности (рЛНП) и аполипопротеина Е2 типа. При взаимодействии ЛНП с рЛНП образуется комплекс рЛНП и ЛНП, он поглощается путем эндоцитоза в клетку печени, соединяется с ферментами лизосомы, и комплекс распадается. Освободившиеся рЛНП вновь оказываются на поверхности гепатоцита. При этом содержимое эндосомы расщепляется. Это циклический процесс, который снова повторяется. Изучение структуры и функциональной способности сериновой протеиназы - PCSK9 продемонстрировало, что она способна к связыванию с комплексом рЛНП-ЛНП. При этом ее роль заключается в препятствии процессу распада рЛНП и, таким образом, способствует их разрушению ферментами лизосом. Возможно, повышенное содержание в крови PCSK9 может приводить к нарушению транспорта ХС в клетку. Уровень этого фермента - PCSK9 в крови определяется генетическими особенностями пациента. Однако существуют данные, свидетельствующие о повышении уровня белка с 14-47% при лечении статинами [41]. Именно этот негативный фактор является причиной недостаточной эффективности статинов при длительном приеме. Угнетение РCSK9 способствует увеличению количества рЛНП и, соответственно, снижению уровня ХС ЛНП в крови. Оказалось, что в эпидемиологических исследованиях было установлено, что низкие уровни белка PCSK9, как правило, с более низким уровнем риска развития заболеваний атеросклеротического генеза. Поэтому создан лекарственный препарат эволокумаб, являющийся человеческим моноклональным иммуноглобулином G2, способный подавлять активность протеазы - PCSK9 [35]. Этот препарат препятствует действию PCSK9 на рЛНП поверхности гепатоцитов, способствуя увеличению экспонирования рЛНП на печеночных клетках и снижению сывороточной концентрации ХС ЛНП. Эффект развивается довольно быстро - к 14-му и 21-му дню лечения. Более того, действие препарата обратимо и не присутствует синдром рикошета. Определенные дозы - 140 мг эволокумаба в течение 2 недель или 420 мг 1 раз в месяц. Такое лечение способствует снижению ХС ЛНП от -57 до -72% сравнительно с исходными цифрами и по данным плацебо. Препарат эволокумаб оказывается эффективно снижающим уровень ХС ЛНП как в монотерапии, так и в комбинации с другой гиполипидемической терапией. Для изучения эволокумаба была разработана специальная программа - PROFICЮ, которая предполагала обследование более 35 тыс. пациентов. Была установлена эффективность препарата как с первичной гиперлипидемией, так и при смешанной дислипидемии, а также его способность обеспечивать регресс атеросклеротического процесса венечных артерий, при этом снижая возможность развития конечных точек сердечнососудистых осложнений: несвоевременная смерть, нефатальный инфаркт миокарда и инсульт, потребность в стационарном лечении тяжелых форм [35; 42].
Заключение
сердечнососудистый миокард окислительный стресс
На основании анализа данных литературы показано участие различных факторов риска и их комбинации в генезе ишемии миокарда. Основным патогенетическим звеном является дислипопротеинемия, атерогенное повреждение эндотелия коронарных сосудов. Способствующую роль играет процесс ПОЛ, окислительная модификация ХС ЛНП, включая аро В-100. Окислительный стресс и метаболиты ПОЛ ингибируют экспрессию NO- синтазы и снижают продукцию NO. Широко применяемые в медицине статины оказывают гиполипидемическое действие, но снижают содержание антиоксидантов, в том числе коэнзима Q10. В связи с этим на их фоне часто развиваются нежелательные реакции у пациентов. В современной фармакологической науке разработаны новые препараты, такие как эволокумаб - моноклональные антитела, защищающие рецепторы ЛНП от действия сериновой протеазы. На основании данных следует отметить, что современная медикобиологическая наука добилась новых результатов в изучении происхождения болезней сердечнососудистой системы, вызванных нарушением обмена ХС, а также в разработке современных фармакологических препаратов с целью повышения эффективности лечения пациентов. Вместе с тем исследования в таком аспекте для разработки новых эффективных фармакологических препаратов и для более широкого их применения в практической медицине продолжаются.
Список литературы
1. Шальнова С.А., Конради А.О., Карпов Ю.А., Концевая А.В., Деев А.Д., Капустина А.В., Худяков М.Б., Шляхто Е.В., Бойцов С.А. Анализ смертности о сердечнососудистых заболеваний в 12 регионах российской федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечнососудистых заболеваний в различных регионах России» // Российский кардиологический журнал. 2012. Т. 17. № 5. С. 6-11.
2. Буланова Е.Ю. Статины и печень // Атеросклероз и дислипидемии. 2013. № 3 (12). С. 11-16.
3. Гаранин А.А., Рябов А.Е., Фатенкова О.В. Биомеханика сердца и малого круга кровообращения на фоне факторов риска сердечнососудистых заболеваний // Российский журнал биомеханики. 2012. Т. 16. № 3. С. 65-74.
4. Михин В.П., Небиеридзе Д.В., Ахмеджанов Н.М., Жиляева Ю.А. Эффективность розувастатина у пациентов очень высокого сердечнососудистого риска в реальной амбулаторной клинической практике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2015. Т. 14. № 6. С. 18-21. DOI: 10.15829/1728-8800-2015-6-18-28.
5. Lechner K., von Schacky C., McKenzie A.L., Worm N., Nixdorff U., Lechner B., Krдnkel N., Halle M., Krauss R.M., Scherr J. Lifestyle factors and high-risk atherosclerosis: Pathways and mechanisms beyond traditional risk factors. Eur J. Prev Cardiol. 2020 vol. 27. no. 4. Р. 394-406. DOI: 10.1177/2047487319869400.
6. Оганов Р.Г. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (российские рекомендации IV пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 8 (6). Приложение 3. С. 58.
7. Воробьева Е.Н., Воробьев Р.И., Шарлаева Е.А, Фомичева М.Л., Соколова Г.Г., Казызаева А.С., Батанина И.А. Дисфункция эндотелия при сердечнососудистых заболеваниях: факторы риска, методы диагностики и коррекции // Acta Biologica Sibirica. 2016. Т. 2. № 1. С. 21-40.
8. Бойцов С.А., Кухарчук В.В., Карпов Ю.А., Сергиенко И.В., Драпкина О.М., Семенова А.Е., Уразалина С.Ж. Субклинический атеросклероз как фактор риска сердечнососудистых осложнений // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. Т. 11. № 3. С. 82-86. DOI: 10.15829/1728-8800-2012-3-82-86.
9. Csige I., Ujvarosy D., Szabo Z., Lorincz I., Paragh G., Harangi M., Somodi S. The Impact of Obesity on the Cardiovascular System. J. Diabetes Res. 2018 no. 3. Р. 1-12. DOI: 10.1155/2018/3407306.
10. Дзугкоева Ф.С., Гармаш О.Ю. Биохимические и функциональные показатели сыворотки крови у больных с ишемической болезнью сердца II ФК // Владикавказский медико-биологический вестник. 2012. Т. 14. № 22. С. 109-112.
11. Бовтюшко П.В., Гришаев С.Л., Филлипов А.Е., Обрезан А.Г. Маркеры субклеточного атеросклероза в оценке десятилетнего риска развития сердечнососудистых событий // Кардиосоматика. 2015. Т. 6. № 4. С. 12-16.
12. Wang Y., Hekimi S. Understanding Ubiquinone. Trends Cell Biol. 2016 vol. 26. no. 5. P. 367-378. DOI: 10.1016/j.tcb.2015.12.007.
13. Бакулин И.С., Танашян М.М., Раскуражев А.А.Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс при церебральном атеросклерозе и возможности их патогенетической коррекции // Нервные болезни. 2018. № 2. С. 3-10. DOI: 10.24411/2071-5315-2018-12016.
14. Парахонский А.П. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксида азота // Фундаментальные исследования. 2008. № 8. С. 120-122.
15. Москаленко С.А., Шувалова Ю.А., Каминный А.И. Роль системы интерлейкина-6 в развитии атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии. 2020. № 2 (39). С. 5-11. DOI: 10.34687/2219-8202.JAD.2020.02.0001.
16. Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Kumskova E.M. Macrophages actively accumulate malonyldialdehyde-modified but not enzymatically oxidized low density lipoprotein. Mol Cell Biochem. 2012. no. 365 (1-2). Р. 93-98. DOI: 10.1007/s11010-012-1247-5.
17. Давлятшина Н.З., Маянская С.Д., Мухаметгалиева А.Р., Майкова Е.В., Кравцова О.А. Особенности экспрессии генов скавенджер-рецепторов моноцитов и макрофагов при разных клинических формах атеросклероза // Вестник современной клинической медицины. 2017. № 2. С. 13-18. DOI: 10.20969/VSKM.2017.10(2).13-18.
18. Garattini L., Padula A. Cholesterol-lowering drugs: science and marketing. J. R Soc Med. 2017. no. 110 (2). P. 57-64. DOI: 10.1177/0141076816681951.
19. Карпова И.С., Манак Н.А., Соловей С.П., Кошлатая О.В. Преимущества статинотерапии при лечении постменопаузального остеопороза у пациенток с ишемической болезнью сердца // III европейский конгресс кардиологов. 2013. С.80-81.
20. Schwartz R.S., Henry T.D. Pathophysiology of coronary artery restenosis. Rev Cardiovasc Med. 2002. no. 3. P. 4-9.
21. Reiss A.B., Vernice N.A., Siegart N.M., De Leon J., Kasselman L.J. Exosomes in Cholesterol Metabolism and Atherosclerosis. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2017. no. 17 (3). Р. 185-194. DOI: 10.2174/1871529X18666180103124443.
22. Андреева Л.А., Накипова О.В., Сергеев А.И., Аверин А.С., Лобанов А.В. Рыков В.А.,
23. Чемерис Н.К., Гришина Е.В., Мурашев А.Н., Дынник В.В. Дисрегуляция NO/CGMP/CADPR/Ca2+-сигнального пути в сосудах и миокарде спонтанно гипертензивных крыс // Фундаментальные исследования. 2013. № 6-6. С. 1397-1401.
24. Ежов М.В., Близнюк С.А., Алексеева И.А., Выгодин В.А. Распространенность гиперхолестеринемии и применения статинов в амбулаторной практике в РФ. Исследование АЙСБЕРГ -- диагностирование пациентов с гиперхолестеринемией в условиях амбулаторной практики на раннем этапе с целью улучшения сердечнососудистого прогноза // Атеросклероз и дислипидемии. 2017. № 4. С. 5-17.
25. Franssen R., Vergeer M., Stroes E.S., Kastelein J.J. Combination statin-fibrate therapy: safety aspects. Diabetes Obes Metab. 2009. no. 11 (2). Р. 89-94. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2008.00917.x.
26. Parker B.A., Capizzi J.A., Grimaldi A.S., Clarkson P.M., Cole S.M., Keadle J., Chipkin S., Pescatello L.S., Simpson K., White C.M., Thompson P.D. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation. 2013. no. 127(1). Р. 96-103. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.136101.
27. Bays H., Cohen D.E., Chalasani N., Harrison S.A., The National Lipid Association's Statin Safety Task Force. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update. J. Clin. Lipidol. 2014. no. 8(3). Р. 47-57. DOI: 10.1016/j.jacl.2014.02.011.
28. Дзугкоева Ф.С., Гармаш О.Ю., Можаева И.В., Такоева Е.А. Влияние комплексного лечения аторисом и коэнзимом Q10 на метаболические показатели крови у больных ИБС 2 ФК // Материалы 22 съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. 2013. С. 149.
29. Горошко О.А., Красных Л.М., Кукес В.Г., Зозина В.И. Значение редокс-статуса коэнзима Q10 как биомаркера окислительного стресса // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019. № 3. C. 146-152.DOI: 10.30895/19912919-2019-9-3-146-152.
30. Кравцова Л.А., Березницкая В.В., Школьникова М.А. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике // Российский вестник перинаталогии и педиатрии. 2007. № 6. Т. 52. С. 51-58.
31. Бонь Е.И., Максимович Н.Е. Роль митохондрий в энергетике клетки и характеризующие ее молекулярные маркеры // Оренбургский медицинский вестник. 2019. Том VII. № 1 (25). С. 47-52.
32. Hoenig M.R., Walker P.J., Gurnsey C., Beadle K., Johnson L. The C3435T polymorphism in ABCB1 infl uences atorvastatin effi cacy and muscle symptoms in a high-risk vascular cohort. J. Clin. Lipidol. 2011. no. 5 (2). Р. 91-6. DOI: 10.1016/j.jacl.2011.01.001.
33. Pitt B., Loscalzo J., Monyak J., Miller E., Raichlen J. Comparison of lipid-modifying efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with acute coronary syndrome (from the LUNAR study). Am J. Cardiol. 2012. no. 109 (9). Р. 1239-1246. DOI: 10.1016/j.amjcard.2011.12.015.
34. Казаков Р.Е., Чеча О.А., Муслимова О.В., Демченкова Е.Ю., Александрова Т.В., Евтеев А., Белков С.А., Прокофьев А.Б. Фармакогенетические подходы к повышению эффективности и безопасности применения статинов на примере аторвастатина // Безопасность и риск фармакотерапии. 2020. № 8 (1). С. 43-51.DOI: 10.30895/2312-7821-20208-1-43-51.
35. Johnson A.D., Kavousi M., Smith A.V., Chen M.H., Dehghan A., Aspelund T., Lin J.P., van Duijn C.M., Harris T.B., Cupples L.A., Uitterlinden A.G., Launer L., Hofman A., Rivadeneira F., Stricker B., Yang Q., O'Donnell C., Gudnason V., Witteman J. Genome-wide association metaanalysis for total serum bilirubin levels. Hum. Mol. Genet. 2009. vol. 18. no. 14. P. 2700-2710. DOI: 10.1093/hmg/ddp202.
36. Мешков А.Н. Эволокумаб - новый препарат для лечения гиперхолестеринемии // Терапия. 2017. № 6 (16). С. 57-63.
37. Бойцов С.А., Хомицкая Ю.В. Централизованное исследование по оценке эффективности лечения гиперхолестеринемии в России (CEPHEUS) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013. № 12 (4). С. 67-74. DOI:10.15829/1728-8800-2013-4-67-74.
38. Сметнев С.А., Ершова А.И., Богданова Р.С., Мешков А.Н., Бойцов С.А. Эффективность гиполипидемической терапии на амбулаторном и госпитальном этапах у пациентов высокого и очень высокого сердечнососудистого риска за период 2011-2015 годы // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016. № 12 (6). С. 622-30. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-126-622-630.
39. Ершова А.И., Мешков А.Н., Якушин С.С., Лукьянов М.М., Мосейчук К.А., Марцевич Ю., Загребельный А.В., Воробьев А.Н., Переверзева К.Г., Правкина Е.А., Козминский А.Н., Бойцов С.А. Диагностика и лечение больных с выраженной гиперхолестеринемией в реальной амбулаторно-поликлинической практике // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014. № 10 (6). С. 612-616. DOI:10.20996/1819-6446-2014-10-6-612-616.
40. Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Reiner Z., Riccardi G., Taskinen M.R., Tokgozoglu L., Verschuren W.M., Vlachopoulos C., Wood D.A., Zamorano J.L. 2016 ESC/ EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Russian Journal of Cardiology. 2017. no. 5. Р. 7-77. DOI:10.15829/1560-4071-2017-5-7-77.
41. Susekov A., Meshkov A., Korneva V., Ershova A., Konstantinov V., Kuznetsova T., Rozkova Т. Clinical characteristics and LDL-C achievement rates in 506 FH patients from 4 Russian lipid clinics. J. Clin. Lipidol. 2016. no. 10 (3). Р. 698.
42. Мешков А.Н., Калинина М.В., Ершова А.И., Косенков Е.И., Щербакова Н.В., Рожкова Т.А., Масенко В.П., Кухарчук В.В., Бойцов С.А. Уровень PCSK9 в семьях больных семейной гиперхолестеринемией // Атеросклероз и дислипидемии. 2012. № 1 (6). С. 12-15.
43. Никогосян А.Р., Тейхриб С.С., Григорян Д.В. Препарат XXI века - эволокумаб. Механизм действия и эффекты // Моя профессиональная карьера. 2019. Т. 2. № 5. С. 246-251.