Материал: фарма зачет

Повышенная влажность воздуха влияет на физические свойства гигроскопичных лекарственных веществ (изменяются внешний вид, окраска, концентрация). Образующиеся продукты разложения снижают фармакологическую активность.

Свет также по-разному влияет на лекарственные вещества. Обычно воздействие света ускоряет разложение. Сухие кристаллические вещества более устойчивы к свету, чем растворы. Гигроскопичные вещества после плавления в кристаллизационной воде повышают светочувствительность. Воздействие света усиливается в присутствии катализаторов, которые активизируют химические процессы. Фотокаталитические процессы происходят в кристаллических веществах только в поверхностном слое.

При хранении на свету некоторых средств, особенно относящихся к фенолам, аминам, сульфаниламидам, происходит изменение окраски, формы кристаллов. Другие же кристаллы на свету сохраняются лучше, чем в темноте (10% спиртовой раствор йода). Препараты, содержащие соли железа (II), стабильны и повышают устойчивость к свету других лекарственных веществ.

Химические процессы, происходящие при хранении лекарств, разнообразны и тесно связаны с физическими факторами.

1. Гидролиз – химический процесс, происходящий при хранении сложных эфиров, амидов, лактонов, лактамов, имидов, уретанов, уреидов. Некоторые из них гидролизуются даже в кристаллическом виде при повышенной температуре и влажности воздуха. Следы солей металлов (например: меди, цинка, железа) в этом случае катализируют процесс.

На скорость гидролиза растворов лекарственных веществ значительно влияют растворители. Обычно растворителем служит вода, а в ней повышается возможность гидролиза. Но при использовании воды в сочетании с пропиленгликолем константа скорости гидролиза заметно снижается.

Константа скорости гидролиза зависит от рН раствора. Можно установить с помощью буферных растворов интервал значений рН среды, при котором константа скорости гидролиза имеет минимальную величину. Ингибируют процессы гидролиза также растворы хлористоводородной кислоты и растворы щелочи.

Константа зависит также от ионной силы раствора и диэлектрической постоянной. Поэтому в качестве стабилизатора используют натрия хлорид и другие соли.

Процесс гидролиза также ингибирует добавление поверхностно-активных веществ (ПАВ) – например, лаурилсульфат натрия. При этом в 10-20 раз повышается устойчивость ряда сложных эфиров.

Снижение скорости гидролиза позволяет увеличить срок годности растворов лекарственных веществ, особенно применяемых для инъекций.

2. Окисление – это процесс также вызывающий разложение лекарственных веществ. Некоторые вещества, например: фенолы, окисляются в кристаллическом состоянии. При растворении процесс окисления активируется.

Особенно легко окисляются вещества, проявляющие восстановительные свойства (альдегиды, гидразиды, производные фенотиазина). Признаками окисления являются изменения окраски или появление опалесценции.

Основным фактором, вызывающим окисление является кислород воздуха. Активизируют процесс окисления повышенная температура, влажность, ультрафиолетовое облучение. Примеси тяжелых металлов, например: железа, меди, свинца, никеля являются

катализаторами окисления. Очень часто процессу окисления предшествует процесс гидролиза (например: сульфацил-натрия) или, наоборот, гидролиз следует за окислительным процессом (аскорбиновая кислота). Чтобы избежать окисления:

- необходимо уменьшить влияние атмосферного кислорода;

- максимально удалить примеси, катализирующие процесс окисления;

- соблюдать условия упаковки и хранения.

3. Изомеризация лекарственных средств также может происходить при хранении. Образование рацематов является причиной снижения фармакологического действия лекарственных веществ, обладающих оптической активностью. Оптические изомеры отличаются друг от друга по фармакологической активности иногда в несколько раз. Например: l - изомер адреналина в 15-20 раз активнее d - изомера. В растворе адреналина постепенно происходит процесс образования рацематов – смеси обоих изомеров и активность вещества заметно снижается.

22. Возможность прогнозирования сроков годности на основании метода “ускоренного старения” – уравнения Вант-Гоффа, Аррениуса.

Рекомендуемые ГОСТом для определения стабильности ЛС долгосрочные испытания проводятся в реальном времени. Они заключаются в том, что ЛС в течение периода, отводимого на его реализацию (обычно от 2 до 5 лет), хранят при комнатной температуре. Через определенные промежутки времени оценивают качество хранящегося ЛС по ФС (ФСП). На основании результатов анализа делают заключение об оптимальном сроке хранения. Такой метод позволяет получить наиболее объективное заключение, но на проведение испытаний уходит несколько лет.

Используемые ускоренные испытания и стресс-тесты исследования стабильности ЛС основаны на определении их качества путем испытаний в более жестких условиях.

Методы ускоренного хранения (ускоренного старения) позволяют за 15-115 дней при 40-70°С установить сроки хранения, которые, как правило, совпадают с результатами, полученными при хранении Л В при комнатной температуре в течение 3-5 лет. Исследования ведут в климатических шкафах или комнатах, которые имеют устройства, позволяющие автоматически регулировать заданные условия хранения: температуру, влажность, свет. Оценку стабильности осуществляют, исследуя физические и химические изменения ЛВ.

Таким образом, методы ускоренного старения основаны на изучении кинетики реакций разложения лекарственных веществ. Используя факторы, ускоряющие химические реакции (температуру, свет, влагу, рН среды, кислород), можно в течение короткого промежутка времени количественно установить те изменения, которые происходят с ЛС при длительном хранении. Из перечисленных факторов чаще всего используют температуру. На основе полученных результатов устанавливают оптимальные параметры хранения ЛС: температурный режим, влажность, освещенность, рН среды, характер упаковки и т.д.

Цель исследования стабильности ЛС методами ускоренного хранения может быть различной. Если исследуется лекарственное вещество (субстанция), то устанавливают влияние температуры, света и других факторов на процесс разложения (скорость химических реакций). Для лекарственных форм также устанавливают влияние вспомогательных веществ, стабилизаторов и других компонентов на стабильность.

Выполнение исследований методом ускоренного старения осуществляют, запаивая образцы в стеклянные трубки или ампулы в количестве, необходимом для однократного испытания. При изучении влияния на стабильность ЛВ атмосферного кислорода выполняют сравнительные испытания при одинаковой температуре, но помещая одну порцию испытуемого ЛВ в открытый сосуд, а другую — в запаянную ампулу, из которой вытеснен воздух.

В течение всего эксперимента необходимо строгое соблюдение температурного режима, Для этого используют ультратермостаты, позволяющие поддерживать температуру на заданном уровне с точностью ±(0,2-1)°. При повышении температуры, как правило, ускоряются протекающие в Л В физико-химические процессы. Зависимость скорости реакции от температуры лежит в основе ускоренных методов старения и определяется либо правилом Вант-Гоффа, либо уравнением Аррениуса.

I, Наиболее простая методика определения сроков годности лекарственных веществ и лекарственных форм изотермическим методом основана па использовании правила Вант-Гоффа: при повышении температуры на 10°С скорость химической реакции возрастает в 2-4 раза. Это правило справедливо только для реакций, протекающих в сравнительно небольшом температурном интервале. Так как для установления сроков хранения обычно используют температурный интервал Ю°С и ведут исследования при температуре от 40 до 70°С, то правило Вант-Гоффа оказывается вполне приемлемым. На основании этого правила была разработана «Временная инструкция по проведению работ для определения сроков годности лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре».

Она определяет единый порядок экспериментального хранения ЛС при повышенной температуре с целью установления сроков их годности. Инструкция распространяется только на индивидуальные ЛВ (субстанции) и их ЛФ. Она не может быть использована для установления сроков годности растительного сырья, полипептидов, белковых, эндокринных и других ЛС биологического происхождения с неустановленной химической структурой или не имеющих определенного состава. Работу по установлению сроков годности в соответствии с инструкцией выполняют организации-разработчики пли предприятия-изготовители.

Таким образом, для нестабильных лекарственных средств надо разрабатывать методы их стабилизации. Изучив механизм процесса разложения можно предложить пути стабилизации лекарственного вещества. Методы стабилизации можно разделить на три группы: физические (основанные на изолировании от влияния на стабильность внешних факторов), химические (основанные на введении в лекарственную форму веществ, предотвращающих или замедляющих химические процессы, приводящие к разложению) и антимикробные (соблюдение асептических условий приготовления лекарств, стерилизация, герметизация одноразовых стерильных доз, введение консервантов). Кроме того, такие лекарственные вещества хранят в запаянных ампулах, во флаконах, укупоренных под обкатку, во флаконах, укупоренных пробкой, залитой парафином.

Однако, например, гормоны, витамины, гликозиды, антибиотики нельзя стабилизировать. Малые дозы, в которых принимают эти препараты, в сочетании с непродолжительным сроком годности создают определенные трудности в их производстве, хранении и применении. Выход в том, чтобы в лекарственной форме создавать избыток этих веществ до 110-120 %. При хранении фармакологическая активность снижается и концентрация снижается до 80-90 %. Это называется избытком для производственных целей. Поэтому иногда в ГФ допускает пределы содержания 90-110 % или 80-120 % для некоторых антибиотиков и гормонов.

В соответствии с требованиями этой инструкции испытуемое ЛС в заводской упаковке подвергают воздействию температур, превышающих среднюю температуру его хранения. При этом сокращается промежуток времени, в течение которого происходят физические и химические процессы, приводящие к разрушению Л В в обычных условиях хранения до допустимых пределов (10%). При удачном подборе температурного интервала изменяются практически те же контролируемые показатели качества ЛВ, что и в условиях обычного хранения, но в значительно меньшем интервале времени. Это искусственное моделирование дает возможность в более короткие промежутки времени установить сроки хранения ЛС при 20-25'С. Кроме того, метод позволяет решать и другую задачу — найти температуру хранения, обеспечивающую заданный срок годности (для ЛВ, имеющих ограниченный срок годности при комнатной температуре).

Как правило, предельные температуры экспериментального хранения составляют 60°С для индивидуальных Л В, таблеток, капсул, присыпок (при высокой термической устойчивости этих ЛС она может быть и выше), 60°С — для инъекционных растворов, 40°С — для мазей, линиментов, шприц-тюбиков, 30°С — для суппозиториев и аэрозолей. При проведении испытаний влияние света на испытуемые образцы должно быть исключено.

Срок годности (С) при температуре хранения (Т_хр) связан с экспериментальным сроком годности (С,) при температуре экспериментального хранения (Т,) зависимостью С = КС_Э,

где К — коэффициент соответствия:

Исходя из правила Вант-Гоффа, температурный коэффициент скорости химической реакции (А) при увеличении температуры на 10°С принят равным А = 2.

Методы ускоренного старения, основанные на использовании уравнения Аррениуса, в зависимости от способа термостатирования делятся на изотермические и неизотермические. Суть изотермического метода, каки при использовании правила Вант-Гоффа, сводится к экспериментальному определению констант скорости химической реакции для нескольких фиксированных температур. Выбор последних осуществляют с таким расчетом, чтобы скорость протекающей реакции была приемлемой для выполнения эксперимента. С учетом порядка реакции рассчитывают время, в течение которого концентрация активного вещества уменьшается на 10%, при условии, что продукты разложения не токсичнее исходного соединения. Этот период времени принимают за срок годности данного JIC. Для выполнения испытаний изотермическим методом необходимо предварительно доказать идентичность процесса разложения при различных температурах. Зависимость скорости реакции от температуры определяется уравнением Аррениуса:

где К— константа скорости при некоторой температуре; Е — энергия активации, кДж/моль; Я — молярная газовая постоянная, равная 8,314 ДжДмоль • К); А — эмпирическая константа; Т— абсолютная температура.

Многочисленными экспериментами было установлено, что уравнение Аррениуса с достаточной точностью описывает зависимость скорости реакции от температуры в широком температурном интервале для реакций различных порядков.

Определение срока годности лекарственного средства с помощью уравнения Аррениуса осуществляют, выполняя следующие операции:

1. Определение константы скорости разложения ЛС и порядка реакции, которые устанавливают экспериментально по трем-четырем значениям температуры (обычно в интервале от 40 до 70°С). Для этого из смеси ЛВ (с известной начальной концентрацией) и продуктов его разложения через определенные промежутки времени отбирают пробы. В каждой из них устанавливают концентрацию испытуемого ЛВ и подставляют это значение в уравнения для констант скоростей реакций различных порядков. На основании сделанных вычислений устанавливают, в каком из уравнений полученная величина будет иметь постоянное значение. Постоянство значений констант скорости указывает на пригодность того или иного уравнения и соответственно на порядок реакции. Затем производят вычисление среднего значения констант скоростей при всех температурах опыта.

2. Построение графика зависимости в аррениусовых координатах —   (1/Т). Используя полученные значения различных температурах, строят график зависимости между логарифмом константы скорости реакции (К) и обратным значением абсолютной температуры (1/Т). Прямолинейная зависимость графика позволяет путем экстраполяции определить значения для 20°С (или другой заданной температуры) с последующим вычислением значения константы скорости К.

Константу скорости реакции разложения ЛВ можно рассчитать не только по графику, но и по выведенной из уравнения Аррениуса формуле:

где Кт₁ и Кт₂ — константы скорости реакции при температурах T₁ и T₂.

Определив константу скорости реакции при более высокой температуре Т₂, можно рассчитать константу скорости для комнатной (или другой заданной) температуры Т_к. При расчетах исходят из предположения, что энергия активации Е для данной реакции не зависит от температуры (или меняется незначительно).

3. Расчет энергии активации Е процесса разложения исследуемого Л В и вычисление эмпирической константы А уравнения Аррениуса.

По двум константам скорости реакции К₁ и К₂ (при условии, что К₁ > К₂), соответственно установленным при двух различных температурах Т₁ и Т₂( Т₁> Т₂), вычисляют энергию активации Е:

4. Вычисление времени разложения ЛВ (при заданной температуре) по соответствующему кинетическому уравнению и полученной величине К. По найденному значению «t»рассчитывают время и в течение которого происходит разложение ЛВ при 20°С (или другой заданной температуре). Если процесс представляет собой химическую реакцию первого порядка, то расчет ведут по уравнению

где с_о — концентрация реагирующего вещества; с₁ — концентрация этого вещества, прореагировавшего к моменту времени t