Объем и структура работы. Диссертация изложена на 158 страницах, состоит из введения, 5 глав, заключения, практических рекомендаций, выводов, списка литературы, содержащего 258 источников (отечественных - 102, иностранных - 156), иллюстрировано 32 таблицами, 55-ю диаграммами, 55-ю гистограммами.
2. Содержание работы
Материалы и методы исследования. Согласно поставленным цели и задачам с 2009 года по 2013 год было проведено комплексное эмпирическое, клинико-неврологическое, лабораторное, инструментальное, нейровизуализационное, нейропсихологическое обследование 302 человек, из которых результаты 76 больных из-за несоответствия клиническим критериям ДЭ 1 стадии с отягощенным соматическим анамнезом и стойкими неврологическими и речевыми расстройствами были исключены из исследования. Оставшиеся 226 больных соответствовали необходимым клиническим, инструментальным и лабораторным критериям 1 стадии ДЭ, обусловленным эссенциальной гипертонией, дислипидемией и сахарным диабетом 2 типа, в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 56,1+/-6,6 лет), из них 110 мужчин и 162 женщины. Средняя длительность заболевания составила 6,1+/-4,8 лет. Возрастная группа старше 60 лет составила 39 % обследованных. На наиболее работоспособный возраст (до 60 лет) приходилось 61 % всех больных. У всех больных отмечалась АГ; у 98 - АГ сочеталась с дислипидемией, у 128 - АГ сочеталась и сахарным диабетом 2 типа. В неврологическом статусе у 89 больных наиболее часто отмечались легкие атактические нарушения, у 78 больных отмечалась легкая пирамидная недостаточность в виде повышения сухожильных рефлексов или анизорефлексии, у 59 больных определялись рефлексы орального автоматизма. Представленные данные позволяют считать основной контингент относительно однородным по возрастному составу. Диагноз ставился в соответствии с отечественной классификацией (Шмидт Е.В.,1985), а также использовались подходы, реализованные в критериях сосудистой деменции, предложенные Национальным институтом неврологических заболеваний и инсульта - Международной ассоциации по исследованиям и образованию в области нейронаук «NINDS-AIREN «.
Основную 1 группу с ДЭ I стадии составили 92 больных, страдающих АГ с дислипидемией и с верифицированными клиническими признаками 1 стадии ДЭ без проявлений ЛКН. Во 2-й сравнительной группе было 134 человека с АГ, дислипидемией и сахарным диабетом 2 типа, соответствовавших клиническим критериям ДЭ 1 стадии с субклиническими и клиническими признаками ЛКН. В 3 контрольной группе было 50 условно здоровых лиц без клинических признаков ЦВЗ.
Использование клинико-психологического диагностического инструментария позволило отнести каждого больного 1 группы к одному из трех базисных личностных психотипа: подгруппа 1.1 - 28 больных с циклоидным психотипом, 1.2 - 34 больных с эпилептоидным, подгруппа 1.3 - 30 больных с истероидным психотипом. Во 2 группе больных с ДЭ 1 стадии +ЛКН были составлены три подгруппы: 2.1 - 42 человека с истероидным психотипом, 2.2 - 44 человека с циклоидным психотипом, 2.3 - 48 человек с эпилептоидным психотипом.
Компьютерная томография (аппарат Phillips) подтверждала признаки патоморфологической изменчивости головного мозга у больных с ЛКН при 1 стадии ДЭ или отвергала их на основании нейровизуализационно-математического анализа. Нейровизуализационные исследования проведены у 92 больных, их них у 40 больных 1-й группы и 52 больных из 2-й группы с последующим осуществлением многовекторного нейровизуализационного и нейровизуализационно-математического анализа.
Использовался клинико-невролого-математический анализ в сочетании с многовекторным анализом клинико-неврологических и соматовизуализационных маркеров у больных с ЛКН в структуре 1 стадии ДЭ (Александровский Ю.А., 1973;
Боев И.В., Чурсин В.В., Боева О.И., Ветлицкая Э.Л., 2003). Многвекторный.анализ позволил унифицировать получаемые клинические, лабораторные, инструментальные, нейровизуализационные данные, сохранив суммарную оценку индивидуального неврологического и нейровизуализационного состояния обследованных. При разработке оценочной шкалы мы пользовались четырехбальной шкалой степени выраженности того или иного симптома.
После многоуровневого дифференциально-диагностического подтверждения ЛКН в структуре 1 стадии ДЭ правомерно формировать подгруппы во 2 сравнительной группе для изучения терапевтической эффективности разработанных нами восстановительных технологий: подгруппа 2.4 - 14 больных обследованных до проведения восстановительных технологий; подгруппа 2.5 - 22 больных, обследованных после проведения короткого курса общей магнитотерапии (ОМТ), подгруппа 2.6 - 22 больных, обследованных после проведения длинных курсов ОМТ; подгруппа 2.7 - 12 больных контрольной группы; подгруппа 2.8 - 32 больных после применения технологии ОМТ +Танакан; подгруппа 2.9 - 32 больных после применения восстановительной технологии ОМТ +Церебролизин.
Восстановительная технология ОМТ применялась с использованием отечественных установок «Магнитотурботрон « или «Колибри «, в которых использовалось вращающееся (вихревое) импульсное магнитное поле. Короткий курс лечения ОМТ состоял из 12 сеансов, а длинный курс - из 25-30 сеансов, время экспозиции от 10 до 20 минут с определенными параметрами низкоэнергетического магнитного поля: частота вращения магнитного поля - 100 Гц с шагом 1 Гц; направление вращения магнитного поля - Прямое - dir, по часовой стрелке от головы; закон модуляции магнитного поля - PLAT ПЛАТО - плавный переход на заданный уровень магнитного поля с плавным переходом к нулю, 3-5 процедур, циклические режимы - синусоидальные Sin A, 10 процедур; установка максимального значения индукции магнитного поля - 1,5 - 2,0 мТл - при первой процедуре, оценивая чувствительность к МТ по колебаниям АД, ЧСС, ЧД, субъективным ощущениям пациента: сонливость, чувство тепла или холода, покачивания, покалывания в пальцах, усиление болей в суставах и позвоночнике - высокая чувствительность к МТ; индукция 2 - 2,5 мТл - при умеренных колебаниях АД, пульса, частоты дыхания, слабовыраженных субъективных ощущениях при проведении процедуры: чувство тепла или холода, покачивания, покалывания в пальцах рук и ног, сонливости ,слабое усиление боли в больных суставах и позвоночнике - при средней магниточувствительности. Установка длительности цикла (Д.Ц.) - начало лечения начинать со среднего показателя Д.Ц. = 60 с. = 1 минуте. Комплексное обследование с использованием многовекторного и математического анализа проводилось до и после завершения восстановительных технологий.
Комбинированная технология ОМТ+танакан кроме ОМТ включала пероральный прием танакана в таблетках по 120 мг в сутки, во время еды в течение 3 месяцев. Длинный курс комбинации ОМТ+церебролизин включал внутривенные инфузии церебролизина по 10 мл на 100 мл физиологического раствора курсом 20 дней, время экспозиции - 60 минут. В ходе исследования все пациенты были обследованы врачом - до начала лечения, на 30-й и на 90-й день лечения. При каждом осмотре больные проходили полное клиническое неврологическое исследование, нейропсихологическое тестирование, оценивалась переносимость препарата.
Диагностика ДЭ 1 стадии и ЛКН базировалась на характере жалоб, анамнестическом и клиническом статусе, дополнительных лабораторных и инструментальных данных, свидетельствующих о сосудистом характере нарушений: УЗДГ сосудов головного мозга со спектральным анализом (допплерограф «Ангиодин « БИОСС НПФ «Биомед « (Россия); офтальмоскопия (наличие и выраженность ангиопатии сетчатки на основе классификации Краснова (1948), Галлюма (1952); лабораторные (ОАК, ОАМ, липидограмма крови - ХС, ЛПВП, ЛПНП, коэффициент атерогенности) и рутинные ангио-инструментальные исследования, свидетельствующие о церебральных сосудистых нарушениях. Определялись конституциональные регионарные морфодисплазии на основании стандартизированного глоссария Н.А.Корнетова и проводилось психологическое тестирование по К.Леонгарду с целью определения личностного психотипа. Когнитивные расстройства выявлялись при нейропсихологическом тестировании: 1. «Мини» - исследование умственного состояния или Тест Мини - Ментал (Mini - mental state examination, MMSE). 2. Тест Повторение цифр (Digit span) из Шкалы Интеллекта Векслера для взрослых и Шкалы Памяти Векслера для оценки уровня внимания и объема оперативной, в том числе цифровой памяти (по Беловой А.Н., 2002). 3. Исследование беглости речи (тест «Ассоциации» по P.Dubos, 1999) - оценка техники чтения как показатель интеллектуального развития. 4. Исследование объема кратковременной слухо-речевой памяти по методу Лурия А.Р. - тест «10 слов « (по Лурия А.Р., 1969, 1973). 5. Проба на «отыскивание чисел « по таблицам Шульте (по Рубинштейн С.Я., 1970). 6. Сложная фигура Рея-Остерица (Boston, 2000) оценивает зрительно-конструктивную способность, зрительную память, особенности мышления. С целью исключить эффект обучения при исследовании когнитивных функций, например, при исследовании памяти каждый раз предъявляли различные слова, для оценки конструктивных способностей - различные рисунки, на часах предлагали обозначить разное время и т.д.
Клинико-невролого-математический анализ и нейровизуализационно-математический анализ проводились с использованием непараметрической математической статистики, в частности, дискриминантного анализа (С. Ф. Ступак, И. В. Боев, 1978). Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ «Primer of Biostatistics, 4-th Edition, S.A.Glantz, McGraw-Hill for Windows «. При сравнительном анализе использовался непараметрический критерий ч2, исходя из нулевой гипотезы, что никакого различия между сравниваемыми группами нет ((К. Браунли, 1978). Непараметрическая математическая статистика, позволяющая Кластерный анализ позволил построить нейропсихолого-математические модели объективизации терапевтической эффективности различных технологий, провести дифференциальный диагноз между клинико-нейропсихологическим состоянием больных с ЛКН в структуре нозологии ДЭ 1 стадии (Гублер Е.В., Генкин А.А., 1973; Вентцель Е.С., Овчаров Л.А., 1988; Birnbaum, Z. W., 1953; Anderson, T. W., & Rubin, H., 1956; Agresti, Alan, 1996; Bagozzi, R. P., Yi, Y., & Singh, S., 1991; Bentler, P. M., & Weeks, D. G., 1979; Bentler, P. M., 1986).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проведен сравнительный многовекторный и математический анализ между всеми группами больных. Первая серия исследований включала возможность ранней дифференциальной диагностики больных в клиническом континууме от 1 стадии ДЭ до 1стадии ДЭ+ЛКН. Сравнительный многовекторный клинико-неврологический анализ подтверждает возможность дифференциации изучаемых двух, когда различия касаются степени выраженности неврологических очаговых симптомов (шкала НС, p<0,0001). При этом при ДЭ 1 стадии у больных обнаруживается рудиментарная очаговая неврологическая симптоматика в одной из церебральных систем, чаще чувствительной или координационной, а у больных с ДЭ 1 стадии +ЛКН наблюдаются стойкие очаговые неврологические симптомы в одной их церебральных систем и эпизодически возникает абортивная клинико-неврологическая симптоматика другой функциональной системы. Степень выраженности АГ ( шкала АГ, р<0,0005) в группе с ДЭ 1 стадии равна 120-130/80-85 мм рт. ст., хотя эпизодически отмечается кратковременное повышение АД до 130/85 мм рт. ст., сопровождаясь неприятными субъективными ощущениями. В группе больных с ДЭ 1 стадии+ЛКН систематически отмечается АД на уровне 130/80-85 мм рт. ст. с постоянными неприятными субъективными ощущениями, ставшими привычными для больных. Чувство болезни отсутствует - анозогнозия.
Нарушения липидного обмена (шкала ЛГ, р<0,0005) при ДЭ 1 стадии соответствует условной норме, в группе ДЭ 1 стадии +ЛКН общий холестерин в пределах 5,2-6,5 ммоль/л, соответствуя незначительной гиперхолистеринемии, ЛПВП составляет 0,9-1,0 ммоль/л, коэффициент атерогенности не превышает 3,1-4,0. Показатели шкалы КИМ соответствуют степени выраженности пограничных изменений комплекса интима-медиа не более 1,0-1,1 мм стенки сосудов с уплотнением, разрыхлением или неровностью поверхности (р<0,005) в группе с ДЭ 1 стадии, у больных с ДЭ 1 стадии +ЛКН отмечается устойчивая тенденция к утолщению КИМ более 1,2 мм с диффузными изменениями сосудистой стенки (р<0,005). Конфигурация артерий брахицефальной области (шкала К) отражает прямолинейный ход ВСА и гемодинамически незначимую извитость ВСА на кровоток в группе больных ДЭ 1 стадии, в группе больных с ДЭ 1 стадии +ЛКН наблюдается устойчивая тенденция к трансформации в патологическую извитость ВСА с определенным стенозом ее просвета (р<0,0005). Степень нарушения кровотока по позвоночным артериям (шкала КПА) в виде тенденции к экстравазальной компрессии ПА (стеноз менее 50%) наблюдался у больных с ДЭ 1 стадии+ЛКН (р<0,0005). Анализ качественных и количественных различий РМД у больных с ДЭ 1 стадии и ДЭ 1 стадии+ ЛКН достоверной дифференциации не обнаружил.
Результатом клинико-невролого-математического дискриминантного анализа характеристик сравниваемых групп больных явилась дифференциально-диагностическая шкала: У= -2,0250Х1 -0,4288Х2 -1,0322Х3 -0,5085Х4 +0,3430Х5 +0,0648Х6 -0,4991Х7 +1,0257Х8 -0,1581Х9 -0,8072Х10 +0,3649Х11 -0,2556Х12 -0,7064Х13 +0,1664Х14 +0,1522Х15, где Х - показатель клинико-неврологических параметров конкретного больного. Если суммарное значение У после подстановки значений Х будет больше дискриминантного индекса R, то результаты такого больного правомерно отнести к группе с клиническими проявлениями ДЭ 1 стадии. Если же суммарное значение У будет меньше R, то результаты больного следует отнести к группе с клиническими проявлениями ДЭ 1 стадии+ЛКН.
Ошибки дифференциальной диагностики для больных с ДЭ 1 стадии составили не более 20,34 %, а для больных с ДЭ 1 стадии+ЛКН - 25,42%, что отражает высокую степень достоверности, учитывая, что практические неврологи не всегда четко используют на практике диагностические критерии двух указанных патологий. Это нередко сопровождается гипердиагностикой ДЭ 1 стадии+ЛКН. Определено специфическое взаимосочетание клинико-неврологических маркеров с их конкретным процентным вкладом в дифференциальную диагностику сравниваемых групп больных, которые указывают на наличие органических и цереброваскулярных признаков конституционально-типологической предиспозиции головного мозга: неврологический статус - 58%, АГ - 10%, глазное дно - 6,52%, липидограмма - 8,04%, комплекс интима-медиа - 7%.
Таким образом, при ДЭ 1 стадии у больных преобладает цереброваскулярная недостаточность, при формировании ДЭ 1 стадии+ЛКН верифицируется сочетание органической и цереброваскулярной недостаточности головного мозга, подтверждая конституциональную детерминацию прогредиентного течения ЦВЗ в клиническом континууме от ДЭ 1 стадии до ДЭ 1 стадии +ЛКН. Проведя дифференциальную клинико-неврологическую диагностику между сравниваемыми группами больных с помощью многовекторного и дискриминантного анализа, мы доказали существующие различия у больных.
Во второй серии исследований с целью подтвердить или опровергнуть наличие морфологического субстрата головного мозга у больных сравниваемых групп мы осуществили нейровизуализационные исследования по данным КТ. Результаты многовекторного и нейровизуализационно-математического анализа больных с клиническими признаками ДЭ 1 стадии и группой ДЭ 1 стадии+ЛКН представлены в виде дифференциально-диагностической шкалы: У = -3,6982Х1-0,4601 Х2 -1,6417Х3+ 2,7282Х4 -0,9595Х5 +1,0166Х6 + 2,1960Х7-3,6613 Х8 +2,6424Х9+ 0,8735Х10-3,0756 Х11+ 6,9894Х12 +4,8492Х13-0,3324 Х14 -1,3268Х15 +1,7976Х16 -4,8869Х17-14,7885 Х18, где Х1 - Х18 - измеряемые нейровизуализационные параметры конкретного обследуемого, которые следует подставить в дискриминантную функцию. Если арифметическая сумма Y будет больше дискриминантного индекса R, то результаты патоморфологической изменчивости мозга пациента с высокой достоверностью можно отнести к больным, страдающим ДЭ 1 стадии+ЛКН. Если же вычисленное значение Y окажется меньше R, то результаты патоморфологической изменчивости мозга будут характеризовать больных с ДЭ 1 стадии без признаков ЛКН. Ошибки дифференциальной диагностики в данной группе сравнения составляют 24% у больных при ДЭ 1 стадии и 27% при ДЭ 1 стадии +ЛКН.