Статья: Диагностика и лечение хронического запора, основанные на данных доказательной медицины

Длительное применение полиэтиленгликоля (PEG 3350) при хроническом запоре

С тех пор, как было опубликовано последнее Национальное американское руководство по запорам, появились два сообщения о клинических исследованиях осмотического слабительного PEG 3350, которое сегодня относится к безрецептурным препаратам [2, 10]. Так, в рандомизированном слепом параллельном исследовании 237 пациентов с ХЗ (по модифицированным Римским критериям) 50 % из 120 пациентов, лечившихся PEG 3350, отметили улучшение по сравнению с 30,8 % из 117 больных, лечившихся тегасеродом, который был отозван с рынка США в марте 2007 г. (р < 0,003) [2, 9]. В другом рандомизированном 12-месячном слепом исследовании 311 пациентов с ХЗ (по модифицированным Римским критериям) примерно 80 % участников отметили эффект через 2 мес лечения и в каждый последующий визит. Кроме того, после лечения у 85--92 % пациентов, включая 91--95 % из 117 пожилых пациентов, Римские критерии запора не определялись вовсе. Побочные действия, вызванные PEG 3350, были по преимуществу гастроинтестинальными (диарея, боль в животе, вздутие, метеоризм и тошнота).

Любипростон

Одобренный FDA в январе 2006 г. для хронического запора, любипростон относится к новому классу кишечных секретогенов и является двуциклической жирной кислотой, производным метаболизма простагландина Е1 [27, 28]. Ранее было установлено, что любипростон активирует хлоридные каналы-2 на апикальной стороне кишечных эпителиоцитов при помощи механизма, независимого от CFTR (регулятор трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе) [7, 24]. Однако недавнее исследование in vitro показало, что любипростон индуцирует секреторный ответ в кишечном эпителии в контроле, но не у больных с кистозным фиброзом [1]. Другие эксперименты на клеточных линиях и мышином эпителии позволили авторам сделать вывод о том, что любипростон увеличивает кишечную секрецию хлоридов путем воздействия на простаноидные рецепторы и последующей активации CFTR.

В недавно опубликованном отчете о проведении III фазы исследования представлены данные о 224 пациентах с ХЗ (в среднем менее 3 дефекаций в неделю) [45]. При этом 80 % из 120 пациентов, получавших любипростон, имели дефекацию в течение последующих 48 ч после приема первой дозы по сравнению с 60,7 % из 122 пациентов, получавших плацебо (р = 0,0013). Через 4 нед исследования пациенты, получавшие любипростон, имели достоверное улучшение консистенции стула, степени натуживания и тяжести запора по сравнению с получавшими плацебо.

Более ранние исследования продемонстрировали эффективность любипростона в облегчении запора, абдоминального натуживания и абдоминального дискомфорта после 48 нед лечения и у пожилых пациентов (старше 65 лет) [44, 45]. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, головная боль, метеоризм, головокружение, боль в животе и диарея. Тошнота - это дозозависимый побочный эффект любипростона, который сводится к минимуму при его употреблении с едой и питьем. Следует отметить, что в отличие от СРК-З, когда любипростон назначают в дозе 8 мг 2 раза в сутки, при ХЗ его применяют в дозе 24 мг 2 раза в сутки.

Комбинированная терапия хронического запора

До сих пор нет доказательных исследований об эффективности комбинированной терапии ХЗ [14]. Хотя исследование пошагового лечения пожилых пациентов слабительными показало эффективность добавления второго препарата, если монотерапия запора не давала положительного результата, это исследование было проведено только у 19 пациентов и преждевременно закончилось, так как большинство исследуемых предпочитали специфические слабительные и отказывались от рандомизации и участия в исследовании [25].

Новые и разрабатываемые препараты для лечения хронического запора

В настоящее время закончились или проводятся II и III фазы клинических испытаний новых лекарственных препаратов для лечения ХЗ (табл. 3).

Таблица 3

Новые и исследуемые препараты для лечения хронического запора [41]

Серотонинергические препараты

Серотонинергические препараты в лечении ХЗ применяют реже, поскольку раньше их преимущественно изучали и использовали при терапии СРК. Два частичных агониста 5-НТ4-рецепторов, цизаприд и тегасерод, ранее применяли для лечения ХЗ, однако их отозвали с рынка фармпрепаратов. Цизаприд был снят в связи с тем, что с его приемом были связаны дозозависимые кардиальные события, включая удлинение QT-интервала, синкопе, вентрикулярные аритмии у скомпрометированных пациентов. В ряде стран применяются аналоги цизаприда - мозаприд, итоприд.

Тегасерод, агонист 5-НТ4 (серотониновых) пресинаптических рецепторов, был утвержден FDA для лечения ХЗ у пациентов моложе 65 лет в июле 2002 г. [3, 20]. Национальное руководство США по ХЗ, опубликованное в 2005 г., настоятельно рекомендовало прием тегасерода, учитывая его эффективность относительно увеличения частоты завершенных дефекаций, облегчения натуживания, уменьшения частоты и улучшения консистенции стула у пациентов с ХЗ. В 2007 г. был завершен анализ 29 краткосрочных рандомизированных клинических испытаний, включавших более 11 600 пациентов, принимавших тегасерод, который показал, что 13 пациентов, лечившихся тегасеродом, имели подтвержденную ишемическую болезнь сердца по сравнению с 1 пациентом, принимавшим плацебо [12]. Поскольку риск серьезных сердечно-сосудистых событий (вплоть до инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и инсульта) при приеме тегасерода по сравнению с плацебо был выше, FDA 30 марта 2007 г. потребовала временно прекратить производство тегасерода и его продажу в США [39]. Несмотря на то, что тегасерод в развитых странах для клинического использования запрещен, в некоторых странах, включая Украину, он зарегистрирован и имеется в аптечной сети.

С того времени, когда тегасерод был отозван из аптечной сети, большинство из 1056 пациентов, ранее его принимавших, либо вообще не применяли для лечения запора никаких других лекарств (66,6 %), либо использовали любипростон (22,2 %), PEG 3350 (10,2 %) или лактулозу (0,7 %).

Другие серотонинергические препараты, находящиеся в стадии исследований, включают селективный агонист 5-НТ4-рецепторов прукалоприд, смешанный агонист 5-НТ4- и антагонист 5-НТ3-рецепторов рензаприд и агонисты 5-НТ4-рецепторов TD-5108 и ATI-7505 [41].

Прукалоприд. Наибольшее количество доказательств фармакодинамической и клинической эффективности при ХЗ имеет прукалоприд. Его эффективность и безопасность исследована на нескольких тысячах пациентов (более 2000 пациентов в III фазе клинических испытаний и более 1000 пациенто-лет кумулятивного наблюдения). Прукалоприд - селективный агонист 5-НТ4-рецепторов. Недавно были завершены три идентичных 12-недельных исследования III фазы, в которых изучалась эффективность прукалоприда при ХЗ [4, 5, 29, 40]. Анализ сводных данных этих исследований, включавших 1924 пациента с ХЗ (две и менее завершенных дефекации в неделю со вздутием, ощущением неполной дефекации или наличием твердого стула при минимум 25 % дефекаций), показал, что большая часть пациентов, получавших прукалоприд (2 или 4 мг) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, имели 3 и более самостоятельных завершенных дефекации в неделю (23,6 % и 24,7 % против 11,3 %; р < 0,001) [47]. Долгосрочное исследование 693 пациентов в рамках III фазы клинических испытаний позволило продолжить лечение прукалопридом в общей сложности до 24 мес (средняя длительность исследования -- 14 мес). При этом было показано, что прукалоприд является безопасным и хорошо переносимым препаратом [13]. Наиболее частыми побочными эффектами были абдоминальная боль, головная боль, диарея, тошнота, метеоризм и головокружение.

На основании результатов клинических испытаний в 2009 году Европейское агентство по оценке медицинских продуктов (EMEA) официально одобрило и рекомендовало применение прукалоприда при ХЗ в дозе 2 мг/сут у взрослых и в стартовой дозе 1 мг/сут - у пожилых лиц.

Велусетраг (TD-5108). Велусетраг (TD-5108), высокоселективный агонист 5-НТ4-рецепторов, был протестирован в 4-недельном исследовании II фазы у 401 пациента с ХЗ (согласно Римским критериям III). При применении TD-5108 (15-50 мг) в течение 4 нед количество завершенных дефекаций в неделю увеличилось в среднем до 3,3--3,6 по сравнению с 1,4 при использовании плацебо (р < 0,05) [15]. Такие критерии как натуживание, консистенция стула и использование слабительных также улучшались при применении TD-5108 по сравнению с плацебо. Зафиксированные побочные эффекты включали диарею и головную боль.

Нейротрофин-3. В пилотном исследовании эффективности нейротрофина-3 для лечения неврологических расстройств он увеличивал частоту дефекаций и улучшал консистенцию стула в дозозависимой форме. Как результат, нейротрофин-3 был апробирован в пилотном исследовании пациентов, страдающих ХЗ, которые подтвердили, что препарат увеличивает частоту дефекаций, хотя не было данных об улучшении консистенции стула или облегчении кишечного пассажа [27]. В двойном слепом 4-недельном рандомизированном клиническом исследовании 107 пациентов с функциональными запорами (Римские критерии II) нейротрофин-3 в дозе 9 мг достоверно увеличивал общую частоту дефекаций в неделю по сравнению с плацебо (5,7 против 1,8; р < 0,0003). Основная частота завершенных дефекаций увеличилась с 0,85 до 4,40 в неделю после 4 нед лечения (р = 0,0143), а среднее количество дней в неделю без кишечного опорожнения составило 1,6 против 3,2 в группе с плацебо (р = 0,0005).

Линаклотид. Линаклотид, агонист гуанилат-циклазы, относится к новым представителям класса кишечных секретогенов. Увеличивает секрецию из кишечных CFTR-каналов. В прошлом году завершилась II фаза исследования его применения при СРК-З и ХЗ [17]. В 2009 г. в 2-недельном контролируемом (IIа фаза) исследовании 42 лиц с ХЗ (модифицированные Римские критерии) линаклотид сравнивали с плацебо. В зависимости от дозы в течение недели линаклотид увеличивал частоту завершенных дефекаций (2,2-3,2 против 1,3); размягчение консистенции стула (2,58 при применении линакотида в дозе 1000 мг против 0,43; р = 0,014); уменьшал натуживание (1,33 и 1,55 при применении линаклотида в дозе 300 и 1000 мг соответственно против 0,36).

Препараты для терапии опиоидиндуцированного запора: метилналтрексона бромид и альвимопан. Два антагониста периферических опиоидных рецепторов были одобрены FDA в 2008 г. для лечения опиоидиндуцированного запора [13, 18]. Метилналтрексона бромид был утвержден для лечения опиоидиндуцированного запора у пациентов с онкозаболеваниями, получающих паллиативную терапию и стойких к слабительным. Альвимопан был одобрен для лечения постоперационной кишечной непроходимости вследствие частичной резекции толстой или тонкой кишки. Ожидалось, что антагонисты периферических опиоидных рецепторов будут облегчать и ХЗ, однако в рандомизированном клиническом исследовании 217 пациентов с хроническим идиопатическим запором альвимопан не увеличил частоту завершенных дефекаций, а также не улучшил степень натуживания или консистенцию стула [49].

Поведенческая терапия хронического запора

Эффективность поведенческой терапии при расстройствах дефекации

Основным видом поведенческой терапии при ХЗ вследствие расстройств дефекации на фоне диссинергии мышц тазового дна является терапия по типу «обратной биологической связи» (ТОБС), при которой пациентов обучают правильно использовать мышцы брюшного пресса и тазового дна во время дефекации. При этом пациенты получают визуальную информацию об активности анальных мышц и мышц тазового дна, записываемую с помощью поверхностной электромиографии (ЭМГ), с анальных датчиков или при пальцевом ректальном исследовании. Сначала пациент обучается использовать абдоминальные мышцы для усиления внутрибрюшного давления и расслаблять мышцы тазового дна во время эвакуации каловых масс. Затем он применяет эту технику для эвакуации наполненного воздухом ректального баллончика, в то время как врач помогает эвакуации баллона путем внешних тракций. При этом осуществляется сенсорная переподготовка, при которой пациент учится распознавать самые слабые сенсорные ректальные ощущения.

В настоящее время имеется 8 контролируемых исследований ТОБС [11]. В 4 исследованиях ЭМГ ТОБС сравнивалась с другими видами терапии (слабительные, плацебо, инъекции ботулинотоксина), в других 4 - с другими видами ТОБС (баллонное давление, вербальная связь). В 3 РКИ было показано преимущество ТОБС (относительный риск 3,6-5,7; 95 % доверительный интервал - 2,1-6,3) над плацебо или применением слабительных, мышечных релаксантов и других видов лечения. Недавние исследования продемонстрировали преимущество ТОБС у пациентов с расстройствами дефекации, но не с изолированным замедлением кишечного транзита [6]. Поэтому ТОБС считается методом выбора для лечения функциональных нарушений дефекации вследствие диссинергии мышц тазового дна. Примерно у 50 % пациентов с нарушениями дефекации имеет место также замедление кишечного транзита. Поэтому некоторые пациенты с расстройствами дефекации продолжают страдать от запора и после ТОБС, в связи с чем требуют дополнительной стандартной терапии пищевыми волокнами, осмотическими или стимулирующими слабительными.

Эффективность различных методов терапии ХЗ с точки зрения доказательной медицины представлена в табл. 4.

Таблица 4

Доказательства эффективности разных методов лечения ХЗ