В течение первичного иммунного ответа происходят созревание, размножение клонов и дифференцировка антигенспецифических В-лимфоцитов, а также переключение биосинтеза Ig с изотипа M на изотопы G, A или Е. В итоге первичного иммунного реагирования формируются многочисленные клоны антигенспецифических антителопродуцирующих клеток и клеток иммунологической памяти, а во внутренней среде макроорганизма в высоком титре накапливаются специфические IgG и/или IgA. Таким образом обеспечиваются активное противодействие иммунной системы внедрению в макроорганизм антигена и высокая готовность к повторной с ним встрече.
Со временем антительный ответ угасает. Элиминация антигена исключает новое стимулирование к клонообразованию, а появившиеся ранее плазматические клетки имеют короткую продолжительность жизни. Вместе с тем В-лимфоциты иммунологической памяти надолго остаются циркулировать в организме.
Повторный контакт иммунной системы с тем же антигеном ведет к формированию вторичного иммунного ответа. Его латентная фаза значительно укорочена, а логарифмическая фаза отличается более интенсивной динамикой прироста и более высокими титрами специфических антител. Для стационарной фазы и фазы снижения свойственна затяжная динамика (несколько месяцев или даже лет). При вторичном иммунном ответе организм сразу же в подавляющем большинстве синтезирует IgG. Это обусловлено подготовленностью иммунной системы к повторной встрече с антигеном за счет формирования иммунологической памяти: многочисленные клоны антигенспецифических В-лимфоцитов, оставшиеся после первичного иммунного реагирования, быстро размножаются и интенсивно включаются в процесс антителогенеза.
Для развития гуморального иммунитета слизистых оболочек характерны те же процессы и динамика антителообразования. Однако в данном случае в слизистых оболочках в подавляющем большинстве созревают и размножаются В-лимфоциты, продуцирующие полимерные молекулы IgA.
Явление интенсивного антителообразования при повторном контакте с антигеном широко используется в практических целях, например, вакцинопрофилактике. Для создания и поддержания иммунитета на высоком защитном уровне схемы вакцинации предусматривают многократное введение антигена для формирования и поддержания иммунологической памяти.
Этот же феномен используют при получении высокоактивных лечебных и диагностических иммунных сывороток (гипериммунных). Для этого животным или донорам производят многократные введения препаратов антигена по специальной схеме.
Динамика и интенсивность антителообразования в значительной степени зависят от иммуногенности антигена: дозы, способа и кратности его введения, а также от состояния макроорганизма. Попытка повторного введения антигена в латентной фазе может привести к иммунологическому параличу - иммунологической неотвечаемости на антиген в течение определенного периода времени.
Для объяснения механизмов антителопродукции и разнообразия специфичности антител было предложено множество гипотез и теорий. Только немногие из них получили практическое подтверждение, большинство представляет исторический интерес.
Первую принципиально важную концепцию боковых цепей выдвинул П. Эрлих (1898). Согласно этой концепции, клетки органов и тканей имеют на своей поверхности рецепторы, способные в силу химического сродства связывать антиген и инактивировать его. Затем они отделяются с поверхности клетки и замещаются вновь синтезированными. Эта теория заложила основные представления о гуморальном иммунитете и рецепторах иммунокомпетентных клеток.
Заслуживают внимания инструктивные или матричные теории. Согласно концепциям, предложенным Ф. Брейнлем и Ф. Гауровитцем (1930), Л. Полингом (1940), антиген является матрицей, с которой штампуется молекула антител. Эти теории оказались тупиковыми в связи с открытием Д. Уотсоном и Ф. Криком (1953) механизма кодирования в ДНК генетической информации.
Ряд теорий исходил из предположения о предсуществовании в организме антител практически ко всем возможным антигенам (Ерне Н., 1955; Бернет Ф., 1959). В настоящее время наиболее обоснованной считается теория Ф. Бернета, которая получила название клонально-селекционной. Согласно данной теории, лимфоидная ткань состоит из огромного числа клонов антигенореактивных лимфоцитов, которые специализируются на выработке антител к определенным антигенам. Клоны уже предсуществуют в новорожденном организме. Попавший в организм антиген селективно (избирательно) активирует специфичный к нему клон лимфоцитов, который размножается и начинает вырабатывать специфичные к данному антигену антитела. Если доза антигена слишком велика, то клон реагирующих на него лимфоцитов устраняется (элиминируется) из организма - так в эмбриональном периоде формируется иммунологическая толерантность (нечувствительность) к собственным антигенам.
Теория Бернета объясняет многие иммунологические реакции (антителообразование, гетерогенность антител, иммунологическую память, толерантность), однако она не способна объяснить происхождение всего многообразия специфичности антител. Бернет предположил, что в организме существует около 10 тыс. клонов специфических антителопродуцирующих клеток. Однако мир антигенов оказался на 2-3 порядка обширнее, и организм отвечает на практически любой из них, в том числе и на искусственно полученный, несуществующий в природе.
Значительную ясность в представление о разнообразии специфичности антител внес С. Тонегава (1983), который дал этому явлению генетическое обоснование. Молекулярно-генетическая теория С. Тонегавы исходит из того, что в генах иммуноглобулинов постоянно происходят мощные рекомбинационные и мутационные процессы. В результате возникает огромное количество вариантов и комбинаций генов, которые кодируют разнообразные специфичности иммуноглобулинов. Каждый клон антителопродуцирующих лимфоцитов обладает своим уникальным вариантом гена иммуноглобулина.
Следует также упомянуть теорию сетевой регуляции иммунной системы. Ее основой является выдвинутая Н. Ерне (1974) идея идиотип-антиидиотипического взаимодействия. Согласно этой теории, иммунная система представляет собой бесконечную цепь взаимодействующих антигенных идиотипов иммуноглобулинов и направленных к ним антиидиотипических антител. Введение антигена вызывает каскадную реакцию образования антител 1-го порядка. Это антитело, действуя как антиген, вызывает образование к своему идиотипу антител 2-го порядка. К идиотипу антител 2-го порядка синтезируются антитела 3-го порядка и т.д. При этом антитело каждого порядка как бы несет внутренний образ антигена, который передается эстафетно в цепи образования антиидиотипических антител. Доказательством этой теории являются обнаружение антиидиотипических антител, способных вызвать в организме иммунитет к соответствующему антигену, а также существование лимфоцитов, сенсибилизированных к антиидиотипическим антителам. С помощью теории Ерне можно понять формирование иммунологичской памяти и возникновение аутоиммунных реакций. Однако она не способна объяснить много других явлений иммунитета: механизм иммунологического распознавания "свой-чужой", управления каскадом идиотип-антиидиотипических реакций и т.д. Данная теория не получила дальнейшего развития.
Выдающийся отечественный иммунолог П.Ф. Здродовский в 60-е
годы XX столетия сформулировал физиологическую концепцию иммуногенеза -
гипоталамо-адреналовую теорию регуляции иммунитета. Основная идея его теории
сводилась к тому, что продукция антител подчиняется общим физиологическим
законам. Ведущая роль в этом процессе принадлежит гормонам и нервной системе.
К любым антигенам в организме животного изначально существуют
антитела. Это предполагает, что каждый организм продуцирует миллионы различных
иммуноглобулинов, различающихся своими центрами связывания антигенов. Такое
разнообразие обеспечивается несколькими механизмами. Лёгкие и тяжёлые цепи
молекул антител кодируются несколькими типами генных сегментов: лёгкая цепь -
тремя типами сегментов (V, J, C), тяжёлая - четырьмя (V, D, J, C). В геноме
обычно присутствует от нескольких до нескольких сотен сегментов каждого типа,
несколько различающихся по нуклеотидной последовательности. Для синтеза
цельного полипептида (лёгкой или тяжёлой цепи) необходимо объединение
нуклеотидных последовательностей сегментов каждого типа. Такое объединение
происходит сначала на уровне ДНК (соматическая рекомбинация), а затем на уровне
матричных РНК (сплайсинг). В результате образуется огромное количество
вариантов мРНК и соответственно полипептидных цепей. Во время соматической
рекомбинации и сплайсинга могут происходить вставки и делеции нуклеотидов, что
вместе с повышенной частотой мутаций в генах антител ещё больше повышает
разнообразие этих уникальных по своим свойствам белков.