Изменения в уровнях гомоцистеина были ассоциированы с полом и основными метаболическими параметрами (индекс массы тела, глюкоза, триглицериды и другие показатели) у больных шизофренией с первым эпизодом, получающих монотерапию атипичными нейролептиками (оланзапином или риспиридоном) [50].
В исследовании Ь. Ьерр1к (2018) были продемонстрированы изменения содержания спектра аминокислот и биогенных аминов, ассоциированные одновременно с динамикой некоторых показателей метаболического синдрома, в частности с индексом массы тела (ИМТ), после проведения терапии антипсихотическими препаратами через 7 мес у пациентов с первым эпизодом шизофрении. Была продемонстрирована положительная ассоциация ИМТ с изменениями пролина, аспартата, гистидина, а-аминоадипиновой кислоты, аланина, и кинурена под влиянием антипсихотической терапии. Напротив, содержание таурина и спермина было отрицательно ассоциировано с повышением ИМТ в процессе фармакотерапии [51].
Таким образом, исследования роли аминокислот в развитии нежелательных тяжелых побочных эффектов антипсихотической терапии практически отсутствуют, за исключением исследований глутамата, в отношении которого является доказанным факт его участия в механизмах развития тардивной дискинезии [52]. В то же время в последние годы отмечается необходимость поиска потенциальных биомаркеров развития нежелательных эффектов для прогноза их возникновения, особенно метаболического синдрома, как выходящего на первый план по частоте его встречаемости и бремени медицинских, экономических и социальных последствий на фоне широкого применения атипичных антипсихотиков [49, 53].
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ АМИНОКИСЛОТ, АЦИЛКАРНИТИНОВ И ПРЕПАРАТОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ИХ ОБМЕН В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ
Выявляемые изменения в аминокислотном спектре создают предпосылки для развития новых перспективных терапевтических стратегий в плане применения в терапии психических расстройств аминокислот или препаратов, воздействующих на их метаболизм [54-60].
Первое экспериментальное использование глицина в доклинических моделях шизофрении было выполнено еще до того, как была продемонстрирована роль ]ММОА-рецепторов в опосредовании психомиметическими эффектами фенилциклидина и глицина. В 1980-х гг. То1:ЬапЗ ЬаДЬа, во-первых, продемонстрировали, что заменимые аминокислоты пересекают гематоэнцефалический барьер при назначении в больших дозах, а во-вторых, из ряда аминокислот только глицин редуцирует поведенческие эффекты, вызванные фенилциклидином. Первое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, показывающее значительное снижение негативных симптомов шизофрении в ответ на прием глицина, опубликовано в 1994 г. [55]. Позже это было подтверждено в ряде независимых исследований [54, 56, 57]. При сравнении влияния глицина и циклосерина на негативные симптомы шизофрении выявлено, что потребление глицина дает более выраженный клинический ответ. Это предполагает, что полные агонисты, такие как глицин и D-серин, могут быть более эффективными, чем частичные агонисты, такие как D-циклосерин [56], в то же время в других плацебо-контролируемых исследованиях не показано преимущества терапии глицином по сравнению с плацебо на негативные симптомы шизофрении [61].
Основываясь на положительных клинических результатах с глицином, была проведена серия исследований с альтернативным агонистом глицин-сайта, D-серином [62]. Первоначальное клиническое исследование включало 29 пациентов, лечившихся в течение 6 нед либо D-серином, либо плацебо. Значительное снижение негативных симптомов шизофрении было показано у пациентов, получавших D-серин [63]. Эти результаты впоследствии были воспроизведены в других работах [64-66]. Однако при исследовании действия низких доз D-серина не обнаружено существенной разницей между приемом препарата и плацебо [67]. Подобные результаты были также получены в исследовании с использованием D-аланина, агониста с более низкой аффинностью к глициновому сайту NMDA-рецептора [68].
Тем не менее большие дозы аминокислот, необходимые для клинического улучшения, делают их нецелесообразным для широкого терапевтического использования, что требует альтернативных подходов. Блокада глицин-транспортера типа 1 для ингибирования обратного захвата глицина и повышения концентрации синаптического глицина представляет собой эффективную стратегию для увеличения передачи рецепторов N-метил-Б-аспартата. Для этой цели было проведено исследование препарата битопертина, ингибитора обратного захвата глицина, у пациентов с шизофренией с преобладающей негативной симптоматикой, резистентных к терапии антипсихотиками. В итоге лечение битопертином в течение 8 нед было ассоциировано со значительной редукцией негативных симптомов шизофрении. Таким образом, битопертин-опосредованное ингибирование обратного захвата глицина может представлять собой новый вариант лечения шизофрении с возможностью устранения негативных симптомов [69].
Ингибирование оксидазы D-аминокислот, фермента, который катаболизирует D-аминокислоты, например D-серин и D-аланин, может увеличить доступность агонистов глицинового сайта NMDA-рецептора [70]. Бензоат натрия является естественным ингибитором оксидазы D-аминокислот, одобренный FDA как безопасный пищевой консервант. В небольшом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании бензоат натрия значительно улучшал позитивные, негативные и когнитивные симптомы у пациентов с шизофренией, принимающих дополнительно антипсихотики. Хотя для подтверждения этих результатов необходимы более крупные исследования, оно открывает перспективы разработки новых препаратов на основе ингибирования оксидазы Э-аминокислот [70].
Было проведено 12-недельное открытое неконтролируемое исследование, направленное на изучение эффективности ацетил-Ь-карнитина на клинические симптомы и когнитивное функционирование у 15 пациентов с шизофренией на фоне приема клозапина. Однако анализ данных девяти полностью завершивших исследование пациентов не показал существенных различий между разными методами лечения, что можно связать с крайне малым размеров выборки [71].
Метаанализ, включающий 10 исследований, посвященных изучению влияния биологически активных добавок жирных кислот к стандартной антипсихотической терапии пациентов с шизофренией, показал положительные результаты с точки зрения улучшения психотических симптомов и (или) снижения экстрапирамидных побочных эффектов от антипсихотических препаратов [72].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, можно констатировать факт, что в последнее время неуклонно растет число работ, в которых современными протеомными и метаболомными методами анализа предпринимаются попытки определить биомаркеры психических и нейродегенеративных расстройств в сыворотке или плазме крови пациентов [73-75]. Большая часть литературных данных получена на небольших когортах пациентов, неоднозначность и противоречивость ряда исследований обусловлены различной длительностью заболевания, применяемой терапией, ведущей симптоматикой и другими факторами.
Как правило, малые молекулы и продукты метаболизма вовлечены в различные пути молекулярных превращений, что затрудняет использование отдельных субстанций применять в качестве потенциальных биомаркеров. В связи с чем перспективным является решение данной задачи путем одновременного определения метаболомного спектра ряда молекул, совокупные изменения которых уже могут служить потенциальными биомаркерами.
На основе анализа литературы нам представляется, что наиболее перспективными потенциальными биомаркерами являются аминокислотные и ацилкарнитиновые профили в совокупности, дальнейшее исследование которых может привести к открытию новых терапевтических мишеней и стратегий, а также позволит лучше понять патофизиологию шизофрении наряду с углублением знания механизмов, обеспечивающих как развитие терапевтического эффекта, так и лекарственно-индуцированных побочных эффектов антипсихотиков, в частности метаболического синдрома.
ЛИТЕРАТУРА
1. Davalieva K., Maleva Kostovska I., Dwork A.J. Proteomics research in schizophrenia. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2016; 10: 18. DOI: 10.3389/fncel.2016.00018.
2. Guest F.L., Guest P.C., Martins-de-Souza D. The emergence of point-of-care blood-based biomarker testing for psychiatric disorders: enabling personalized medicine. Biomarkers in Medicine. 2016; 10 (4): 431-443. DOI: 10.2217/bmm-2015-0055.
3. Li C., Wang A., Wang C., Ramamurthy J., Zhang E., Guadagno E., Trakadis Y. Metabolomics in patients with psychosis: a systematic review. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2018; 177: 580-588. DOI: 10.1002/ajmg.b.32662.
4. Pedrini M., Cao B., Nani J.V.S., Cerqueira R.O., Mansur R.B., Tasic L., Hayashi M.A.F., McIntyre R.S., Brietzke E. Advances and challenges in development of precision psychiatry through clinical metabolomics on mood and psychotic disorders. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2019; 93: 182-188. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2019.03.010.
5. Бойко А.С., Бохан Н.А. Бунева В.Н., Ветлугина Т.П., Зозуля С.А., Иванова С.А., Клюшник Т.П., Корнетова Е.Г., Лосенков И.С., Олейчик И.В., Семке А.В., Смирнова Л.П., Узбеков М.Г., Федоренко О.Ю. Биологические маркеры шизофрении: поиск и клиническое применение / под. ред. Н.А. Бохана, С.А. Ивановой. Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2017: 146. [Boyko A.S., Bohan N.A. Buneva V.N., Vetlugina T.P., Zozulya S.A., Ivanova S.A., Klyushnik T.P., Kornetova E.G., Losenkov I.S., Oleychik I.V., Semke A.V., Smirnova L.P., Uzbekov M.G., Fedorenko O.Ju. Biological markers of schizophrenia: search and clinical application edited by N.A. Bohan, S.A. Ivanova. Novosibirsk: SB RAS Publ., 2017: 146 (in Russ.)].
6. Hisamatsu T., Okamoto S., Hashimoto M., Muramatsu T., Andou A., Uo M., Kitazume M.T., Matsuoka K., Yajima T., Inoue N., Kanai T., Ogata H., Iwao Ya., Yamakado M., Sakai R., Ono N., Ando T., Suzuki M., Hibi T. Novel, objective, multivariate biomarkers composed of plasma amino acid profiles for the diagnosis and assessment of inflammatory bowel disease. PLoS One. 2012; 7 (1): e31131. DOI: 10.1371/journal.pone.0031131.
7. Kim J.S., Kornhuber H.H., Schmid-Burgk W., Holzmuller B. Low cerebrospinal fluid glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis on schizophrenia. Neuroscience Letters. 1980; 20 (3): 379-382. DOI: 10.1016/03043940(80)90178-0.
8. Van de Kerkhof N.W., Fekkes D., van der Heijden F.M., Hoogendijk W.J., S^ber G., Egger J.I., Verhoeven W.M. Cycloid psychoses in the psychosis spectrum: evidence for biochemical differences with schizophrenia. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2016; 12: 1927-1933. DOI: 10.2147/NDT.S101317.
9. Nagai T., Kirihara K., Tada M., Koshiyama D., Koike S., Suga M., Araki T., Hashimoto K., Kasai K. Reduced mismatch negativity is associated with increased plasma level of glutamate in first-episode psychosis. Scientific Reports. 2017; 7 (1): 2258. DOI: 10.1038/s41598-017-02267-1.
10. Steen N.E., Dieset I., Hope S., Vedal T.S.J., Smeland O.B., Matson W., Kaddurah-Daouk R., Agartz I., Melle I., Djurovic S., Jцnsson E.G., Bogdanov M., Andreassen O.A. Metabolic dysfunctions in the kynurenine pathway, noradrenergic and purine metabolism in schizophrenia and bipolar disorders. Psychological Medicine. 2019; 1-12. DOI: 10.1017/S0033291719000400.
11. McDonald J.W., Johnston M.V. Physiological and pathophysiological roles of excitatory amino acids during central nervous system development. Brain Research Reviews. 1990; 15 (1): 41-70. DOI: 10.1016/0165-0173(90)90011-C.
12. Macciardi F., Lucca A., Catalano M., Marino C., Zanardi R., Smeraldi E. Amino acid patterns in schizophrenia: some new findings. Psychiatry Research. 1990; 32 (1): 63-70. DOI: 10.1016/0165-1781(90)90136-s.
13. Oresic M., Tang J., Seppanen-Laakso T., Mattila I., Saarni S.E., Saarni S.I., Lonnqvist J., Sysi-Aho M., Hyotylainen T., Perala J., Suvisaari J. Metabolome in schizophrenia and other psychotic disorders: a general population-based study. Genome Medicine. 2011; 3 (3): 19. DOI: 10.1186/ gm233.
14. Yang J., Chen T., Sun L., Zhao Z., Qi X., Zho K., Cao Y., Wang X., Qiu Y., Su M., Zhao A., Wang P., Yang P., Wu J., Feng G., He L., Jia W., Wan C. Potential metabolite markers of schizophrenia. Molecular Psychiatry. 2013; 18 (1): 67-78. DOI: 10.1038/mp.2011.131.
15. Van der Heijden F.M.M.A., Fekkes D., Tuinier S., Sijben A.E.S., Kahn R.S., Verhoeven W.M.A. Amino acids in schizophrenia: evidence for lower tryptophan availability during treatment with atypical antipsychotics? Journal of Neural Transmission. 2005; 112 (4): 577-585. DOI: 10.1007/s00702-004-0200-5.
16. Madeira C., Alheira F.V., Calcia M.A., Silva T.C., Tannos F.M., Vargas-Lopes C., Fisher M., Goldenstein N., Brasil M.A., Vinogradov S., Ferreira S.T., Panizzutti R. Blood levels of glutamate and glutamine in recent onset and chronic schizophrenia. Frontiers in Psychiatry. 2018; 9: 713. DOI: 10.3389/fpsyt.2018.00713.
17. Fukushima T., Iizuka H., Yokota A., Suzuki T., Ohno C., Kono Y., Nishikiori M., Seki A., Ichiba H., Watanabe Y., Hongo S., Utsunomiya M., Nakatani M., Sadamoto K., Yoshio T. Quantitative analyses of schizophrenia-associated metabolites in serum: serum D-lactate levels are negatively correlated with gamma-glutamylcysteine in medicated schizophrenia patients. PLoS One. 2014; 9 (7): e101652. DOI: 10.1371/journal.pone.0101652.
18. Ivanova S.A., Boyko A.S., Fedorenko O.Y., Krotenko N.M., Semke A.V., Bokhan N.A. Glutamate concentration in the serum of patients with schizophrenia. Procedia Chemistry. 2014; 10: 80-85. DOI: 10.1016/j. proche.2014.10.015.
19. Smith Q.R. Transport of glutamate and other amino acids at the blood-brain barrier. The Journal of Nutrition. 2000; 130 (4): 1016-1022S. DOI: 10.1093/jn/130.4.1016S.
20. Shulman Y., Grant S., Seres P., Hanstock C., Baker G., Tibbo P. The relation between peripheral and central glutamate and glutamine in healthy male volunteers. Journal of Psychiatry and Neuroscience. 2006; 31 (6): 406-410.
21. McGale E.H.F., Pye I.F., Stonier C., Hutchinson E.C., Aber G.M. Studies of the inter-relationship between cerebrospinal fluid and plasma amino acid concentrations in normal individuals. Journal of Neurochemistry. 1977; 29 (2): 291-297. DOI: 10.1111/j. 1471-4159. 1977. tb09621.x.
22. Alfredsson G., Wiesel F.A., Lindberg M. Glutamate and glutamine in cerebrospinal fluid and serum from healthy volunteers-analytical aspects. Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. 1988; 424 (2): 378-384. DOI: 10.1016/S0378-4347(00)81116-0.
23. Bjerkenstedt L., Edman G., Hagenfeldt L., Sedvall G., Wiesel F.A. Plasma amino acids in relation to cerebrospinal fluid monoamine metabolites in schizophrenic patients and healthy controls. The British Journal of Psychiatry. 1985; 147 (3): 276-282. DOI: 10.1192/bjp.147.3.276.
24. Misiak B., Wisniewski J., Fleszar M.G., Frydecka D. Alterations in l-arginine metabolism in first-episode schizophrenia patients: Further evidence for early metabolic dysregulation. Schizophrenia Research. 2016; 178 (1-3): 56-57. DOI: 10.1016/j.schres.2016.08.032.
25. Sumiyoshi T., Anil A.E., Jin D., Jayathilake K., Lee M., Meltzer H.Y. Plasma glycine and serine levels in schizophrenia compared to normal controls and major depression: relation to negative symptoms. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2004; 7 (1): 1-8. DOI: 10.1017/S1461145703003900.
26. Calcia M.A., Madeira C., Alheira F.V., Silva T.C., Tannos F.M., Vargas-Lopes C., Goldenstein N., Brasil M.A., Ferreira S.T., Panizzutti R. Plasma levels of D-serine in Brazilian individuals with schizophrenia. Schizophrenia Research. 2012; 142 (13): 83-87. DOI: 10.1016/j. schres.2012.09.014.
27. Hashimoto K., Fukushima T., Shimizu E., Komatsu N., Watanabe H., Shinoda N., Nakazato M., Kumakiri C., Okada S., Hasegawa H., Imai K., Masaomi I. Decreased serum levels of D-serine in patients with schizophrenia: evidence in support of the N-methyl-D-aspartate receptor hypofunction hypothesis of schizophrenia. Archives of General Psychiatry. 2003; 60 (6): 572-576. DOI: 10.100l/archpsyc.60.6.572.
28. Takano Y., Ozeki Y., Sekine M., Fujii K., Watanabe T., Okayasu H., Shinozaki T., Aoki A., Akiyama K., Homma H., Shimoda K. Multi-regression analysis revealed a relationship between l-serine and methionine, a component of one-carbon metabolism, in the normal control but not in the schizophrenia. Annals of General Psychiatry. 2016; 15 (1): 23. DOI: 10.1186/s12991-016-0113-3.
29. Bendikov I., Nadri C., Amar S., Panizzutti R., De Miranda J., Wolosker H., Agam G. A CSF and postmortem brain study of D-serine metabolic parameters in schizophrenia. Schizophrenia Research. 2007; 90 (1-3): 41-51. DOI: 10.1016/j.schres.2006.10.010.
30. Hashimoto K., Engberg G., Shimizu E., Nordin C., Lindst^m L.H., Iyo M. Reduced D-serine to total serine ratio in the cerebrospinal fluid of drug naive schizophrenic patients. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2005; 29 (5): 767-769. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2005.04.023.
31. Reveley M.A., De Belleroche J., Recordati A., Hirsch S.R. Increased CSF amino acids and ventricular enlargement in schizophrenia: a preliminary study. Biological Psychiatry. 1987; 22 (4): 413-420. DOI: 10.1016/00063223(87)90163-6.
32. El-Tallawy H.N., Saleem T.H., El-Ebidi A.M., Has san M.H., Gabra R.H., Farghaly W.M., El-Maal N.A., Sherkawy H.S. Clinical and biochemical study of D-serine metabolism among schizophrenia patients. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2017; 13: 1057-1063. DOI: 10.2147/NDT.S126979.
33. Genchi G. An overview on D-amino acids. Amino Acids. 2017; 49 (9): 1521-1533. DOI: 10.1007/s00726-017-2459-5.
34. Saleem S., Shaukat F., Gul A., Arooj M., Malik A. Potential role of amino acids in pathogenesis of schizophrenia. International Journal of Health Sciences. 2017; 11 (3): 63-68.