Научно-исследовательский институт (НИИ) психического здоровья,, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наук
Сибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)
Национальный исследовательский Томский политехнический университет (НИ ТПУ)
Аминокислоты и ацилкарнитины как потенциальные метаболомные маркеры шизофрении: новые подходы к диагностике и терапии
Меднова И.А., Серебров В.Ю., Байков А.Н.,
Бохан Н.А., Иванова С.А.
г. Томск
РЕЗЮМЕ
Введение. Шизофрения относится к социально значимым психическим заболеваниям с недостаточно изученной этиологией и патогенезом. Целый ряд гипотез патогенеза шизофрении (дофаминовую, глутаматную, кинуреновую и серотониновую) объединяет то, что предшественниками или промежуточными продуктами обмена этих метаболитов являются аминокислоты. Аминокислоты и их метаболиты играют важную роль в качестве основных субстратов и регуляторов во многих метаболических путях.
Цель - анализ литературных данных об исследованиях аминокислот и ацилкарнитинов у больных шизофренией.
Методы. Литературный поиск был проведен с использованием базы данных PubMed для статей, опубликованных на английском языке по данной тематике в период с 1977 по апрель 2019 г. Были применены комбинации следующих ключевых слов для поиска: «шизофрения», «антипсихотики» и «аминокислоты», «ацилкарнитины», «метаболомика».
Результаты. В обзоре обобщены данные о содержании аминокислот и ацилкарнитинов в периферической крови больных шизофренией и их динамика в процессе фармакотерапии антипсихотическими препаратами. Рассмотрены потенциальные возможности определения аминокислот в качестве биомаркеров терапевтического ответа и побочных эффектов, а также их применение в комплексной терапии больных шизофренией.
Заключение. Дальнейшее исследование спектра аминокислот и их метаболитов с помощью современных масс-спектрометрических методов метаболомного анализа может привести к открытию новых терапевтических мишеней и стратегий; позволит оценить их роль в патофизиологии шизофрении, выявить механизмы, обеспечивающие как развитие антипсихотического эффекта нейролептиков, так и лекарственно-индуцированных побочных эффектов антипсихотиков, в частности метаболического синдрома.
Ключевые слова: аминокислоты, ацилкарнитины, шизофрения, метаболомика, потенциальный маркер, антипсихотическая терапия.
ABSTRACT
аминокислота шизофрения ацилкарнитин антипсихотический
Amino acids and acylcarnitines as potential metabolomic markers of schizophrenia: new approaches to diagnostics and therapy
Mednova I.A., Serebrov V.Yu., Baikov A.N., Bohan N.A., Ivanova S.A.
Background. Schizophrenia is a socially significant mental illness with insufficiently studied etiology and pathogenesis. A number of hypotheses of schizophrenia pathogenesis (dopamine, glutamate, kinurenin and serotonin hypotheses) bring together the fact that amino acids are precursors or intermediate metabolic products of these metabolites. Amino acids and their metabolites play an important role as significant substrates and regulators in many metabolic pathways.
The aim of this review is to analyze the literature data on the studies of amino acids and acylcarnitines in patients with schizophrenia.
Methods. A literature search was conducted using PubMed databases for articles published in English and covering the period from the first articles on this topic, dated 1977 to April 2019. Combinations of the following keywords were used to search for “schizophrenia”, “antipsychotics” and “amino acids”, “acylcarnitines”, “metabolomics”.
Results. The review summarizes the data on the content of amino acids and acylcarnitines in the peripheral blood of schizophrenia patients and their dynamics in the course of pharmacotherapy with antipsychotic drugs. The potential of determining amino acids as biomarkers of therapeutic response and side effects, as well as their use in the treatment of patients with schizophrenia, are considered.
Conclusion. Further investigation of the spectrum of amino acids and their metabolites with the using of mass spectrometric methods of metabolic analysis can lead to the discovery of new therapeutic targets and strategies, assess their role in the pathophysiology of schizophrenia, identify mechanisms that ensure the development of antipsychotic antipsychotics, and drug-induced side effects antipsychotics, in particular, metabolic syndrome.
Key words: amino acids, acylcarnitines, schizophrenia, antipsychotics, metabolomics, potential marker.
ВВЕДЕНИЕ
Согласно современным зарубежным направлениям исследований, применение ошк^-технологий в психиатрии и неврологии позволит совершить прорыв в понимании нейробиологии психических и нейродегенеративных расстройств. Данные технологии обладают большим потенциалом для продвижения понимания биохимических и молекулярных основ этих расстройств и могут, в свою очередь, развивать и совершенствовать диагностические и терапевтические технологии [1-4].
Шизофрения относится к социально значимым психическим заболеваниям с недостаточно изученной этиологией и патогенезом [5]. Целый ряд гипотез патогенеза шизофрении (дофаминовую, глутаматную, кинуреновую и серотониновую) объединяет то, что предшественниками или промежуточными продуктами обмена этих метаболитов являются аминокислоты. Аминокислоты и их метаболиты играют важную роль в качестве основных субстратов и регуляторов во многих метаболических путях [6]. Первые исследования уровня отдельных аминокислот в периферической крови и спинномозговой жидкости при шизофрении датированы 1980-ми гг., интенсивно продолжаются в настоящее время и получили новое развитие с широким внедрением современных масс-спектрометрических метаболомных методов [7-10].
Целью настоящего обзора является анализ литературных данных об исследованиях аминокислот и ацилкарнитинов у больных шизофренией.
Литературный поиск был проведен с использованием базы данных РиЬМеб для статей, опубликованных на английском языке или других языках, но имеющих резюме на английском языке. Глубина поиска охватывает период с первых статей по данной тематике, датированных 1977 г., по апрель 2019 г. Такой поиск позволяет оценить интерес к роли аминокислот в патогенезе шизофрении как в историческом аспекте, так и актуальность, и научную новизну на современном этапе развития медицинской науки. Были применены следующие ключевые слова и их комбинации для поиска: «шизофрения», «антипсихотики» и «аминокислоты», «ацилкарнитины», «метаболомика».
ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ АМИНОКИСЛОТ И АЦИЛКАРНИТИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ШИЗОФРЕНИИ
Наиболее изученной аминокислотой и ее роли в патогенезе шизофрении является глутамат, что связано с развитием глутаматергической гипотезой шизофрении. Глутамат является преобладающим возбуждающим нейротрансмиттером центральной нервной системы, действующим на разные типы рецепторов, среди которых выделяют N-метил-О-аспартатные (NMDA) глутаматные рецепторы, каинатные-глутаматные рецепторы и метаботропные глутаматные рецепторы. Глутамат играет критическую роль в синаптическом поддержании и пластичности, а также участвует в обучении и формировании памяти [11]. В ряде проведенных независимых исследованиях было показано повышение уровня сывороточного глутамата у пациентов с шизофренией [8, 9, 12-16] и его корреляция с давностью заболевания [17,. В одном из последних исследований было продемонстрировано, что уровень глутамата был повышен как у пациентов с первым эпизодом шизофрении, так и у здоровых лиц из группы с высоким уровнем риска развития шизофрении [9]. В исследовании M. Oresic и соавт. (2011) было показано, что содержание глутамата в сыворотке при различных психозах (шизофрения, биполярное аффективное расстройство и неаффективный психоз) повышено во всех случаях психозов по сравнению со здоровыми добровольцами, что позволило авторам высказать предположение об общности метаболических аномалий, связанные с глутаматом при психотических расстройствах. В связи с последними тенденциями в зарубежной литературе поиска периферических маркеров заболеваний стоит вопрос о возможной корреляции концентраций метаболитов в мозге и на периферии. По мнению ряда исследователей, зависимость концентраций глутамата между головным мозгом и кровью является слабой из-за ограниченного и строго контролируемого прохождения глутамата через гематоэнцефалический барьер [19]; уровень сывороточного глутамата не коррелирует с уровнем глутамата в головном мозге, измеренным с использованием ядерной магнитно-резонансной спектроскопии [20]. В то же время изменение уровня глутамата в сыворотке может иметь неврологическое значение, так как оно тесно связано с метаболизмом у-аминомасляной кислоты, главного тормозного нейромедиатора, кроме того, может указывать на недостаточное энергоснабжение головного мозга при шизофрении, поскольку глутамат мобилизуется в качестве альтернативного топлива в глюкозу при недостаточном поступлении последней в головной мозг [14]. Более ранние исследования демонстрировали корреляцию между уровнем следующих аминокислот в плазме и спинномозговой жидкости здоровых добровольцев: глутамат, глутамин, треонин, серин, глицин, метионин, лейцин, тирозин, фенилаланин, орнитин, лизин, гистидин, аргинин [21]. Исследования О. АНг^ббоп подтверждают положительную корреляцию между уровнем глутамата в спинномозговой жидкости и сывороткой [22]. Данные относительно содержания остальных аминокислот в сыворотке крови больных шизофренией противоречивы. В работе Ь. В]егкепБ1:е^ с соавт. (1985) отмечались значительно более высокие концентрации в плазме таурина, метионина, валина, изолейцина, лейцина, фенилаланина и лизина у пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой обследуемых. Получившиеся данные были интерпретированы изменением сродства Ь-транспортной системы для нейтральных аминокислот или снижением ее общей транспортной способности при шизофрении. Повышенные уровни концентрации конкурирующих аминокислот в плазме могут ограничивать поглощение мозга тирозином, что приводит к компенсаторному увеличению чувствительности дофаминовых рецепторов [23]. Т. РикшЫша с соавт. (2014) объясняют изменение метаболитного состава сыворотки пациентов с шизофренией окислительным стрессом, который может быть вовлечен в патогенез данного заболевания. Авторы обнаружили, что уровни у-глутамилцистеина, линолевой кислоты, арахидоновой кислоты, О-серина, 3-гидроксибутирата, глутатиона, 5-гидрокситриптамина, треонина и тирозина были значительно ниже, тогда как уровни О-лактата, триптофана, кинуренина и глутамата были значительно выше у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровыми лицами [17]. При исследовании уровня Ь-аргинина у пациентов с первым эпизодом шизофрении не обнаружено статистически значимых отличий по этому метаболиту между группой больных и здоровых людей [24]. При исследовании уровня глицина, серина и соотношения глицин/ серин у больных шизофренией, не получавших антипсихотическую терапию, выявлено, что уровни глицина и соотношение глицин/серин снижены у пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой. Уровень серина был увеличен у пациентов с шизофренией, тогда как при лечении антипсихотиками различий не найдено [25]. Плазменный уровень D-серина и соотношение D-серина к суммарному серину были значительно ниже у лиц с шизофренией по сравнению со здоровыми донорами, причем уровни D-серина отрицательно коррелировали с негативными симптомами шизофрении [26]. В более ранних исследованиях показано, что помимо снижения уровня D-серина и соотношения D-серина к суммарному серину наблюдается повышение общего (Dи L-) серина и L-серина у пациентов с шизофренией [27]. При анализе корреляций с позитивными и негативными симптомами шизофрении были подтверждены отрицательные корреляции уровня серина и негативных синдромов шизофрении и выявлены корреляции также между уровнем глицина и негативными и позитивными синдромами по шкале PANSS [28]. На основании редуцирования симптомов шизофрении после введения D-серина, I. Bendikov с соавт. (2007) высказали предположение о снижении уровня эндогенного D-серина вследствие снижения его синтеза или повышении деградации в головном мозге. Они показали снижение уровня D-серина и соотношение D-серина к L-серину в спинномозговой жидкости пациентов с шизофренией [29]. Снижение уровня D-серина в спинномозговой жидкости у мужчин с первым эпизодом шизофрении подтверждают и другие исследования [30]. Помимо этого, обнаруживаются значительно более высокие уровни аланина, глицина, лейцина и фенилаланина в спинномозговой жидкости пациентов с шизофренией по сравнению с здоровыми людьми [31]. Положение, что нарушенный метаболизм D-серина может являться предиктором шизофрении, нашло подтверждение и в последних статьях [32, 33]. S. Saleem с соавт. (2017) сообщают о повышенной концентрация глицина, серина, глутамата, гомоцистеина и аргинина в крови пациентов с шизофренией [34]. В работе по измерению активности фосфосерин фосфатазы (PSP), фермента, ограничивающего скорость синтеза L-серина, в периферических мононуклеарных клетках крови больных шизофренией, показано, что концентрация L-серина в плазме крови была статистически значимо выше только у пациентов-мужчин [35]. В исследовании Y. He (2012) уже четыре аминокислоты - аргинин, глутамин, гистидин и орнитин - были предложены как кандидаты в биомаркеры шизофрении. В 2013 г. было проведено масштабное исследование с участием более 100 пациентов с шизофренией и здоровых добровольцев для поиска потенциальных биологических маркеров данного заболевания и разработки диагностической тест-системы [14]. С помощью метаболомного профилирования сыворотки крови было показано увеличение содержания глутамата, аспартата, оксипролина, серина, фенилаланина, глицериновой, тетрадекановой, гексадекановой, олеиновой, октадекановой, Р-оксимасляной, пировиноградной, линоленовой, эйкозеновой кислот и снижение содержания цистина в сыворотке крови больных. При метаболомном анализе мочи были обнаружены статистически значимые увеличения цистина, валина, изолейцина, глутамата, субериновой, 3-гидроксисебариновой, 3-гидроксиадипиновой, 2-этил 3-гидроксипропионовой, 4-пентеноевой и треониновой, Р-оксимасляной кислот, а также снижение 2,3-гидроксибутановой, гликолевой кислот. В пределах идентифицированных метаболитов была предложена диагностическая панель прогноза шизофрении, включающая пять метаболитов (глицериновую, эйкозеновую, Р-оксимасляную, пировиноградные кислоты и цистин) [14].
В. Сао (2018) было показано повышение концентраций сывороточного цистеина, у-аминомасляной кислоты, глутамина и саркозина и снижение аргинина, Ь-орнитина, треонина, таурина, триптофана, метилцистеина и кинуренина в группе больных шизофренией с корректировкой на пол, возраст и индекс массы тела по сравнению со здоровыми лицами. Кроме того, у пациентов с первым эпизодом шизофрении в отличие от пациентов с рецидивирующей шизофренией зафиксировано снижение уровня аспартата и повышение уровня глутамина в сыворотке крови. Представляют интерес проведенные в последнее время исследования в отношении связи повышения деградации триптофана с изменением целостности белого вещества мозга и уровнем глутамата белого вещества мозга у пациентов с шизофренией. Было выявлено снижение уровня триптофана и увеличение отношения кинуренин/ триптофан у пациентов по сравнению с контролем. У больных шизофренией снижение уровня триптофана в плазме соответствовало более низкой структурной целостности белого вещества головного мозга. Как у пациентов, так и у здоровых людей соотношение кинуренин/триптофан обратно коррелировало с уровнем глутамата белого вещества головного мозга [38].
В последние годы появились единичные работы, в которых в качестве биомаркеров сложных заболеваний предлагают и ацилкарнитины - промежуточные продукты окисления жирных и органических кислот [39]. Ацилкарнитин принимает участие в производстве энергии путем Р-окисления жирных кислот и детоксикации метаболитов путем образования и экскреции ацилкарнитиновых эфиров. Найдена связь повышения концентрации разветвленных аминокислот с ацилкарнитинами, содержащими нечетное число атомов углерода [39]. В работе M.L. Liu et al. (2015) было показано, что при шизофрении изменения метаболитов в основном связаны с обменом ацилкарнитинов, липидным обменом и метаболизмом триптофана, что приводит к комбинации биомаркеров, включающих ацилкарнитин С10:1 и триптофан [40]. Анализ спектра 29 ацилкарнитинов в плазме крови 225 больных шизофренией и 175 здоровых людей, сопоставимых по возрасту и полу, показал значительно более высокие уровни C4-OH (C3-DC) и C16:1, на фоне низких концентраций C3, C8, C10, C10:1, C10:2, C12, C14:1-OH, C14:2 и C14:2-OH у больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами [41].
Проведенный анализ литературных данных позволяет сделать заключение, что в целом в большинстве исследований выявляются более высокие концентрации глицина, серина, глутамата, гомоцистеина и аргинина в образцах крови больных шизофренией. В отношении уровня остальных аминокислот в литературе представлены противоречивые результаты.
АМИНОКИСЛОТЫ КАК МАРКЕРЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА АНТИПСИХОТИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ
Следующим направлением исследований является изучение влияния антипсихотической терапии на аминокислотный спектр и возможность использования этих показателей для прогноза ответа на терапию. В исследованиях T.Y. He с соавт. (2012) было выявлено пять аминокислот (аргинин, глутамин, гистидин, орнитин и метионин), значительно отличающиеся у больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами, и проанализировано их содержание в зависимости от применения антипсихотической терапии. В результате были получены данные о более высоком содержании орнитина и сниженном содержание аргинина, глутамина и гистидина у пациентов с шизофренией, не получающих антипсихотическую терапию по сравнению с группой здоровых лиц [36]. Аспарагин, цитруллин, фенилаланин и цистеин были выше, тогда как тирозин и триптофан были значительно ниже у пациентов, не получающих антипсихотическую терапию, чем у здоровых людей. Для пациентов, принимающих антипсихотики, был показан увеличенный уровень аспарагина по сравнению с пациентами без терапии, увеличение фенилаланина и снижение триптофана в отличие от контрольной группы добровольцев [42]. Было выявлено снижение содержания тирозина у пациентов с шизофренией, дебютирующей до 20 лет и не получающих терапию, а также снижено соотношение тирозин/ фенилаланин по сравнению с пациентами с поздним дебютом шизофрении (после 20 лет) [43]. Исследование влияния атипичного нейролептика клозапина на содержание аминокислот в сыворотке крови выявило значительно более высокие уровни сывороточного аспартата, глутамата, изолейцина, гистидина и тирозина и значительно более низкие концентрации сывороточного аспарагина, триптофана и серина у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению клозапином, по сравнению с контролем. Лечение клозапином в течение 12 нед значительно снижало уровень глутамата в сыворотке, но не приближалось к уровню здоровых добровольцев и не влияло на концентрации остальных аминокислот [44]. Однако А.Е. Еушб и соавт. обнаружили, что лечение клозапином увеличивает уровень сывороточного аспартата, при этом клиническое улучшение отрицательно коррелирует с исходными концентрациями глицина [45]. Изменение содержания периферических аминокислот при лечении клозапином у пациентов с шизофренией, резистентных к терапии, было показано и в других исследованиях. Так, выявлено снижение плазменного И-серина и соотношения И-серин/Ь-серин и данное соотношение, а также уровень глицина и соотношение глицин/Ь-серин значительно увеличивались после терапии клозапином. Полученные результаты позволили сделать вывод, что эти аминокислоты и их соотношения могут быть маркерами терапевтической эффективности у пациентов с терапевтически резистентной формой шизофрении [46]. При исследовании содержания глицина, серина, аланина и гомоцистеина у пациентов, получающих разную антипсихотическую терапию (типичные антипсихотики, клозапин, рисперидон/оланзапин), было выявлено, что пациенты имели более низкий уровень плазменного серина по сравнению с контролем, коррелирующий с количеством негативных симптомов шизофрении. Соотношение серин/ глицин также было снижено у больных, в то время как уровень гомоцистеина плазмы, наоборот, был значительно повышен. Несмотря на то, что не было найдено различий абсолютного уровня аминокислот в зависимости от типа антипсихотика, принимаемого пациентами, соотношение серин/глицин было значительно увеличено у пациентов, получавших клозапин, и практически было сравнимо с уровнем у здоровых лиц [47]. Монотерапия атипичным нейролептиком рисперидоном приводила к повышению уровня триптофана после 8 нед лечения и сывороточного фенилаланина, но еще больше снижала пониженные до начала терапии уровни аспартата и глицина [48]. Содержание ряда аминокислот возможно использовать для оценки прогноза ответа на терапию (респондеров и нон-респондеров). Пациенты без ответа на терапию демонстрировали более низкие исходные значения метионина по сравнению с пациентами с хорошим клиническим ответом и здоровыми добровольцами; соотношение триптофана к другим крупным нейтральным аминокислотам у пациентов, не отвечающих на терапию антипсихотиками, уменьшилось во время лечения по сравнению с пациентами с хорошим клиническим ответом [15]. Из широкого спектра исследуемых в работе В. Сао (2018) метаболитных биомаркеров шесть - олеоилкарнитин, линолилкарнитин, Ь-ацетилкарнитин, ЬуБоРС, И-глутаминовая кислота и Ь-аргинин - были определены как наиболее устойчивые и предсказуемо изменяемые в процессе 8 нед лечения антипсихотическими препаратами [49].