Клиническая фармакология лекарственных средств применяемых при артериальной гипертензии
Частота артериальной гипертонии (АГ) среди населения составляет 10-20%). Это одна из основных причин смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В 90-95% случаев АГ является признаком гипертонической болезни (ГБ), патологического состояния множественной этиологии и сложного патогенеза, проявляющегося стойкой длительной систолодиастолической гипертензией.
КРИТЕРИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Нормальный уровень АД зависит от возраста, пола, индивидуальных особенностей человека и других факторов. В последнее время привычные нормы АД существенно пересмотрены. Согласно рекомендациям АД в диапазоне от 139/89 до 130/85 мм рг. ст., ранее считавшееся нормальным, теперь рассматривается, как “высокое нормальное”, а интервал от 140/90 до 159/94 мм рт. ст., бывшая пограничная АГ, перешел в разряд мягкой гипертензии. Нормальным считается АД в диапазоне от 130/85 до 120/80 мм рт.ст., а меньшие значения определяют как “оптимальные”, поскольку они связаны с соответственно меньшим риском сердечно-сосудистых катастроф.
Классификация АД
Категории
Оптимальное Нормальное АД Высокое нормальное
Apтериальная гипертония
I степень АГ (мягкая) подгруппа: Пограничная АГ
II степень АГ (умеренная)
III степень АГ (тяжелая) Изолированная систолическая подгруппа:
пограничная АГ
|
Систолическое АД |
(ммДиастолическое АД (мм |
|
рт.ст.) |
рт.ст.) |
|
< 120 |
< 80 |
|
< 130 |
<85 |
|
130 – 139 |
85 - 89 |
|
140159 |
90 - 99 |
|
140149 |
90-94 |
|
160 - 179 |
100109 |
|
> 180 |
> 110 |
АГ |
> 140 |
<90 |
|
||
|
140149 |
<90 |
Для постановки диагноза АГ необходимо подтверждение повышения АД повторными измерениями в течение нескольких недель, а при выявлении мягкой АГ - в течение 2 мес.
Установлено, что уровень АД прямо связан с величиной риска сердечно-сосудистых осложнении, причем эта связь hocит независимый, непрерывный и устойчивый характер. Так, снижение диастолического давления у гипертоников до 90-105 мм рт. ст., а систолического до 140-180 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска инсульта на 35-40%, а ишемической болезни сердца (ИБС) на 1520%.
При анализе суточного профиля АД критическими считаются дневные показатели 140/90 мм рт. ст. и ночные 120/80 мм.рт.ст. Для количественной оценки величины «нагрузки давлением», оказываемой на органы-мишени, определяют индекс времени (ИВ), составляющий процент времени, когда в течение суток величины АД превышают критический (“безопасный”) уровень.
Суточный ритм АД оценивают на основе степени его ночного снижения (СНСАД), которую определяют как разницу между средним АД за день и за ночь, выраженную в процентах по отношению среднему АД за день: СНСАД =( АДдень-АДночн / АДдень * 100%.
Оптимальной признается СНСАД от 10 до 20%. При этом низкий и высокий показатели, а также устойчивые ночные подъемы АД потенциально опасны как факторы повреждения органовмишеней, миокардиальных и церебральных катастроф. На основании СНСАД применяют схему классификации больных: «дипперы» - 10% < СНСАД< 20%>; «нон-дипперы - 0<СНСАД< l0%; “гипердипперы” - 20%, < СНСАД: “найт-пикеры” - СНСАД<0.
Недостаточная СНСАД наблюдается у ряда пациентов с ГБ (в том числе при атеросклерозе сонных артерий), она характерца также для злокачественной и вазоренальной гипертонии, хронической почечной недостаточности, синдрома Кушинга, застойной сердечной недостаточности.
Повышенная вариабельность АД ассоциируется с изменениями органов мишеней (ангиопатия сетчатки, гипертрофия левого желудочка сердца) и ростом частоты атеросклероза сонных артерий. Нормативами критической вариабельности при мягкой и умеренной АГ являются: для
1
систолического АД - 15/15 мм.рт.ст. (день/ночь), для диастолнческого 14/12 мм.рт.ст. (день/ночь). Пациенты относятся к группе повышенной вариабельности при превышении хотя бы одного из четырех критических значений.
ЦЕЛИ АНТИГИПЕРГЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ
1.Основная цель - снижение и поддержание АД на безопасном для здоровья пациента (в пределах возрастных или индивидуальных норм) уровне.
2.Уменьшение выраженности и прогрессирования структурных изменений сердца и сосудов - субстрата кардиальных и церебральных осложнений болезни.
3.Снижение концентрации липопротеидов низкой и очень низкой плотности для профилактики атеросклероза, усугубляющего сосудистые поражения, обусловленные гипертензией.
4.Уменьшение инсулинорезистентности, способствующей гиперсимпатикотонии, задержке натрия и воды, росту коагуляционного потенциала крови, повышению концентрации атерогенных фракций липопротеидов и активации инсулиноподобных факторов роста, ускоряющих развитие атеросклероза.
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГБ
Лечение больною ГБ требует соблюдения ряда принципиальных положений.
1.Пациент должен знать перспективы и цели лечения, необходимость проводить его многие годы или всю жизнь, чётко представлять, что только длительная и устойчивая нормализация АД может улучшить состояние его сердца и сосудов, снизить риск тяжелых осложнений.
2.Необходим систематический контроль АД со стороны пациента.
3.Следует стремиться к снижению АД до уровня “оптимального” или “нормального” (ниже 130/85 мм рт.ст.) у молодых людей, людей среднего возраста, а также у больных сахарным диабетом. У пожилых пациентов приемлемо поддержание АД на уровне “высокого нормального” (ниже 140/90 мм рт.ст.). Чем выше общий кардиоваскулярный риск у данного пациента, тем упорней и настойчивей должно быть лечение гипертонии.
4.Лечение лиц с ПАГ и больных ГБ I стадии проводится, как правило, немедикаментозными методами - рациональная диета, снижение избыточной массы тела, борьба с гиподинамией, курением аутогенная тренировка, уменьшение психоэмоциональных перегрузок (лишь при отсутствии эффекта через 1 -3 мес. назначаются лекарственные средства). При ГБ II и III стадии непрерывная фармакотерапия осуществляется на фоне немедикаментозного лечения.
5.Медикаментозное лечение целесообразно начинать с умеренной дозировки препарата, увеличивая ее, если нужно, до полной дозы, которая назначается сразу лишь при тяжелом течении болезни. В начале лечения умело подобранным препаратом или их сочетанием можно “расшатать” даже самую устойчивую гипертензию. Не следует стремится к быстрому в течение ближайших 4-
10дней снижению АД, особенно у пожилых лиц, страдающих церебральным атеросклерозом. Далее наступает фаза эффективного контроля АД с помощью достаточно больших доз препаратов. В третьей фазе лечения больные многие годы могут обходиться небольшими поддерживающими дозами лекарств, однако полная их отмена ведет к рецидиву гипертензии. Больной должен знать о возможных побочных эффектах назначенных препаратов, при возникновении которых следует обратиться к врачу для коррекции терапии.
6.При назначении лекарств необходимо учитывать клипико-патогенетические формы ГБ и сопутствующую патологию (ИБС, сахарный диабет и др.), индивидуальную реакцию больного на гипотензивные средства.
7.Использование сочетания лекарств должно основываться на знании фармакокинетики и фармакодинамики гипотензивных средств. Применение фиксированных (патентованных) лекарственных смесей рационально после отработки дозировок каждого компонента.
8.Часто повторяющиеся гипертонические кризы - указание на необходимость коррективов в лечении больного, единичные кризы на фоне хорошо контролируемой гипертензии не являются показателем неэффективности терапии. На фоне применения препаратов длительного действия при эпизодах небольшого повышения АД допустимо самостоятельное применение больными препаратов быстрого и короткого действия.
2
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ Классификация антигипергензивных средств
/. Нейротропные средства
1. Влияющие на сосудодвигательный центр
2. Симпатолитики
3.Ганглиоблокаторы
4.Блокаторы альфа-адренорецепторов
5.Бета-адреноблокаторы
//. Средства, действующие на гладкомышечные элементы сосудов
1.Миотропные спазмолитики
2.Антагонисты кальция
3.Активаторы калиевых каналов
///. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему IV. Диуретики
V. Препараты других групп
1.Блокаторы серотониновых рецепторов
2.Простагландины
3.Другие средства
VI. Комбинированные препараты
1.Резерпип-содержащие
2.Содержащие бета-блокаторы
3.Содержащие антиангиотензиновые средства
Среди применяемых в настоящее время гипотензивных средств основными являются 4 группы диуретики, бета-адрепоблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИЛПФ). Кроме указанных в классификации препаратов, в лечении АГ используют также седативные и гиполипидемические средства, антиагреганты, антигипоксанты, антиоксиданты.
Диуретики
Петлевые: Фурасемид, Этакриновия кислота, Буметанид, Пиретанид, Торсемид.
Действующие на проксимальный каналец:
осмотические диуретики – Mаннитол, Карбамид, Изосорбит, Калия ацетат. ингибиторы карбоангидразы – Ацетазоламид, Этоксозоламид
Действующие на начальную часть дистального канальца:
тиазидные сульфонамиды - Гидрохлортиазид, Политиазид, Циклопентиазид; нетиазидные сульфонамиды Клопамид, Хлорталидон, Инданамид, Ксипамид.
Действующие на конечную часть дистального канальца:
конкурентные антагонисты альдостерона - Спиронолактон, Канреонат калия; блокаторы транспорта Na - Tpuамтерен, Амилорид;
Комбинированные днуретики: Триампур, Модуретик.
Диуретики давно и широко применяются при лечении ГБ, однако как средство монотерапии они уступают препаратам других групп и чаще применяются в комбинации.
Эффект диуретиков и вначале терапии обусловлен уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК) за счёт выведения натрия и воды, далее (через 3-4 нед) за счёт снижения реактивности сосудов на симпатическую стимуляцию и периферического сопротивления сосудов в результате уменьшения отёка их стенки.
Показаны диуретики прежде всего при объёмзависимых формах ГБ. Применение их желательно на фоне низкосолевой диеты с богатым содержанием калия. При гипокалиемии назначают препараты калия (до 5-6 г/сут) и магния или добавляют калийсберегающие диуретики. Для определения целесообразности применения мочегонных у конкретного больного применяется проба с фуросемидом. В случаях, когда увеличение активности симпато-адреналовой и ренин-ангнотензин- альдостероновой системы преобладает над гипотензивным действием диуретиков, что проявляется преимущественным снижением систолического АД при стабильном диастолическом, жаждой, тягой к солёной пище, тахикардией, дозу лекарства снижают и добавляют АК, ИЛПФ или БАБ.
Противопоказаны диуретики при тяжёлой почечной и печёночной недостаточности, непереносимости сульсфонамидов, кормлении грудью.
Побочные эффекты: гиповолемия и гипонатриемия, гипокалиемия и гипомагниемия (отсюда кардиотоксичность и угроза развития аритмии), гинерлипидемия, гиперурикемия, нарушение
3
толерантности к углеводам, нефро- и гепатотоксичность. Другие нежелательные реакции: слабость, сонливость, головокружения, запоры, тошнота, снижение потенции, головная боль, судороги. При отмене часто выражен синдром отдачи (быстрое увеличение ОЦК и содержания натрия). Гипокалиемия особенно опасна при применении препаратов, удлиняющих QT (сердечные гликозиды, антиаритмические препараты 1 группы).
Основные применяемые группы диуретиков обладают рядом особенностей.
Петлевые диуретики, блокируя котрапспорт Na+, К+ и 2 Cl- в толстом отделе восходящего колена петли Генле, увеличивают диурез, снижают объем циркулирующей крови, возврат крови к сердцу, снижают сердечный выброс и, следовательно, артериальное давление. За счет увеличения синтеза вазодилятирующих простагландинов петлевые диуретики расширяют артериолы и вены, снижают пред- и постнагрузку. Причем этот эффект наиболее выражен при внутривенном введении и проявляется до наступления мочегонного эффекта.
Петлевые диуретики - наиболее мощные мочегонные средства, обладающие быстрым и коротким эффектом, чаще используемые при гипертонических кризах, при резистентности к тиазидным диуретикам и при нарушении функции почек благодаря свойству увеличивать почечный кровоток и эффективности при почечной недостаточности.
Тиазидные' диуретики (наиболее широко используемая группа) блокируют в дистальном извитом капальце электронейтральный транспорт натрия и хлора через люминальную мембрану, тем самым увеличивают диурез и снижают объем циркулирующей крови, возврат крови к сердцу и вторично - сердечный выброс. Артериальное давление снижается. При длительном применении тиазидовых диуретиков (один месяц и более) диуретический эффект понижается. В этом случае в основе понижения артериального давления лежат следующие механизмы.
1.Усиление выведения Na и воды из сосудистой стенки, что приводит к снижению реакции на прессорные воздействия.
2.Снижение чувствительности адренорецепторов к сосудосуживающему действию катехоламинов.
3.Повышение синтеза вазодилятирующих простагландинов.
Тиазиды чаще, чем петлевые диуретики, вызывают гипонатриемию, в больших дозах могут снижать почечный кровоток, малоэффективны при почечной недостаточности. Используются в комбинации с калийсберегающими диуретиками,НАПФ, симпатолитиками и бета-блокаторами. Могут вызывать гиперкальциемию, тромбоцитопению, редко нейтропению.
Калийсберегающне слабые диуретики, эффективные при первичном и вторичном гиперальдостеронизме, способные вызывать гиперкалиемию. Чаще используются в комбинации с другими диуретиками.
Действующие на проксимальный каналец осмотические иногда применяются при некоторых гипертонических кризах (опасно увеличение ОЦК в первую фазу действия), ингибиторы карбоангидразы применяются только при отсутствии других диуретиков (из-за вызываемого ими метаболическою) ацидоза).
Гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлитиизид, нефрикс, эзидрекс) Является садним из основных диуретиков влечении ГБ. В зависимости от выраженности гипертензии применяется в дозах 25-150 (до 200) мг/сут в 1-3 приёма, обычно or 25 мг 1 раз утром до 150 мг в 3 приёма в первую половину дня, поддерживающая доза 12,5-50 мг 1 раз в день утром, можно 1-3 раза в неделю. Начало действия - 2 ч. пик - 4 ч, длительность - 6-12 ч.
Другие тиазиды: политиазид, метиклотиазид более длительною действия (до 24-48 ч), но в общем сходны с гидрохлортиазидом.
Хлорталидон (оксодолин, гигротон)
Применяется в дозах 25-100 мг утром до еды. Поддерживающая доза 12,5-50 мг 1 раз в день. Начало действия - 2 ч. пик - 2-6 ч, длительность - 48-72 ч. длительность действия больше, чем у гидрохлортиазида, чаще вызывает гипокалиемию.
Клопамид (бринальдикс)
Применяется в дозах 10-40 мг утром, поддерживающая доза 10-20 mг раз в день или через день. Начало действия - 1 -3 ч, длительность - 8-20 ч. и отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков повышает венозный тонус (показан больным с ортостатическими реакциями).
Индапамид (арифон, лескоприд, натриликс)
Обладает дополнительным вазодилатирующим действием, мало влияет на экскрецию калия, уровень глюкозы, липидов и мочевой кислоты в крови, имеет антиагрегантное действие. Применяется в дозах 1,25-5 мг утром, поддерживающая доза 1,25-2,5 мг раз в день. Начало действия
4
- 1-3 ч, длительность до 38 ч, начало антигипертензивного действия через 1-2 нед, максимум к 8-й неделе.
Фуросемид (лазикc)
Вызывает быстрый, мощный, но непродолжительный диуретический эффект. Синдром отмены достаточно выражен. Фуросемид усиливает диурез фосфатов, кальция и магния, не влияя на скорость клубочковой фильтрации, в отличие от этакриновой кислоты увеличивает экскрецию бикарбонатов и повышает рН мочи, но, как и этакриновая кислота, обладает ототоксичностью. Показан при почечной недостаточности. Начало действия - 15-30 мин, ник действия - 1-2 ч, длительность - 6-8 ч, максимум антигипертензивного действия - 3-4 дня.
Этакриновая кислота (урегит)
Несколько менее активна, чем фуросемид. Начало действия - через 30 мин, пик действия - через 2 ч, длительность - 6-8 ч.
Tpuамтерен (птерофен, в виде фиксированных комбинации с гидрохлортиизидом - триампур комнозитум, диазид, максзид)
Обладает слабым гипотензивным действием, но эффективно уменьшает потерю калия в комбинации с гидрохлортиазидом или фуросемидом. У пожилых людей повышает риск развития гиперкалиемии и гипонатриемии, при сахарном диабете - гипергликемии. Применяется по 25-100 мг/сут, с дальнейшим индивидуальным подбором дозы (не более 300 мг/сут в 2 приема). При артериальной гипертонии часто используются комплексные препараты типа триампура по 1-2 табл. на прием 1-2 раза в сутки. Начало действия - 2-4 ч, пик действия 6-8 ч, длительность 7-9 ч.
Спиронолактон (верошпирон)
Имеет зависимость диуретического эффекта от уровня альдостерона в крови. При АГ препарат назначают вместе с гидрохлортиазидом или фуросемидом. Начало действия через 24-48 ч, пик действия на 2-3 день, длительность - 4-6 дней. Применяют по 50-100 мг/сут в 1-2 приёма, но не более
400 мг/сут.
Бета-адреноблокаторы
Неселективиые без собственной симпатомиметической активности - Пропранолол, Тимолол,
Надолол, Соталол, Хлоринолол.
Неселективиые с собственной симпатомиметической активностью – Окспренолол, Пиндолол,
Пенбутолол, Бопинболол.
Неселективиые с вазодилатирующими свойствами Картеолол, Карведилол.
Кардиоселективные без собствеииой симпатомиметической активности – Атенолол, Метопролол,
Бетаксолол, Бисопролол, Эсмолол.
Кардиоселективные с собствеииой симпатомиметической активностью - Ацебутолол. Кардиоселективные с вазодилатирующими свойствами – Целипролол, Бевантолол. Новые различного механизма действия – Небиволол, Флестолол.
Альфа-бета-адреноблокаторы - Либетилол, Кирведилол, Проксодолол.
Гипотеизивное действие БАБ реализуется через следующие механизмы.
1.Блокада бета-1-адренорецепторов сердца, в результате чего уменьшается сила сердечных сокращений, частота сердечных сокращений и сердечный выброс.
2.Блокада бета-1-адренорецепторов юкста-гломерулярного аппарата ночек, снижение высвобождение ренина, ангиотензина II (самого мощного сосудосуживающего фактора), альдостерона.
3.Блокада тормозных пресинаптических бета-2-адренорецепторов, в результате чего уменьшается выброс катехоламинов и реализация их сосудосуживающего эффекта.
4.Уменьшение степени гипертрофии миокарда левого желудочка при длительном приеме (кроме препаратов с симпатомиметической активностью).
Наиболее существенным механизмом гипотензивного действия БАБ считают уменьшение сердечного выброса, что со временем приводит к снижению сосудистого сопротивления. БАБ достаточно эффективны в монотерапии. Препараты по своим свойствам существенно отличаются внутри группы.
Кардиоселективные бета-блокаторы вызывают меньше побочных эффектов со стороны сосудов (ухудшение кровообращения в конечностях), бронхов (бронхосиазм), почек (ухудшение функции) и поджелудочной железы (нарушение толерантности к углеводам), хотя при увеличении дозы эти различия нивелируются.
Препараты с собственной симпатомиметической активностью не вызывают брадикардии, в меньшей степени провоцируют сердечную недостаточность, синдром отмены, ухудшение
5