Значение антисекреторной терапии в лечении острых гастродуоденальных язвенных кровотечений
В.К. Гостищев
Актуальность проблемы
Лечение гастродуоденальных кровотечений язвенной природы продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем современной неотложной хирургии, составляя до 60-80% от всех геморрагических осложнений заболеваний пищеварительного тракта. Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения (ОГДЯК) сегодня сопровождаются высокой летальностью, достигающей у оперированных больных 20% и более. При этом основной проблемой продолжает оставаться профилактика и лечение рецидивов язвенных кровотечений в стационаре.
Еще в начале ХХ века классики желудочной хирургии H. Finsterer и С.С. Юдин называли «операциями отчаяния» вмешательства при рецидивирующих ОГДЯК, призывая все усилия хирургов направить именно на предотвращение рецидива. Прогресс фармакотерапии и широкое внедрение фиброэндоскопии с возможностью эндогемостаза создали иллюзию разрешения проблемы. Что же изменилось спустя несколько десятилетий по сравнению с 13% послеоперационной летальности в клинике профессора С.С. Юдина.
Сегодня рецидив кровотечения возникает, как минимум, у каждого десятого больного, поступившего в хирургическую клинику. При возникновении рецидива кровотечения частота неблагоприятных исходов лечения резко возрастает, величина общей летальности на фоне рецидива ОГДЯК достигает 15%, а показатели послеоперационной летальности при рецидиве кровотечения в 40-60% и более на рубеже XX и XXI веков представляются неприемлемыми. Возможность изолированного фармакологического гемостаза является, по сути, попыткой противопоставления фармакотерапии и оперативного лечения [4,7]. Но практикующим хирургам приходится констатировать, что несмотря на возможность гарантированного снижения желудочной секреции, случаи нестабильного гемостаза на фоне применения антисекреторных средств по-прежнему имеют место. По-новому взглянуть на проблему рецидива язвенной геморрагии позволила выработанная нами концепция о главенствующей роли ишемического повреждения и окислительного стресса в патогенезе рецидива язвенного кровотечения [1]. Исходя из данной концепции, становится возможным объяснение возникновения рецидива геморрагии после эндогемостаза и различная эффективность антисекреторных препаратов. В этой связи нами предпринято исследование с целью оценки и объяснения разницы в клинической эффективности антисекреторных препаратов при ОГДЯК.
Материалы и методы
Проведен анализ клинической эффективности антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях у 962 пациентов, находившихся в хирургической клинике 23 ГКБ им. «Медсантруд» в период 1989-2003 гг. включительно. Критерием клинической эффективности применения препаратов являлось достижение состояния стабильного местного гемостаза, т.е. отсутствие у пациентов рецидива кровотечения и угрозы рецидива кровотечения, как повода для выполнения срочных оперативных вмешательств. Внутривенная инфузия начиналась непосредственно после постановки диагноза ОГДЯК. Длительность внутривенной инфузии препаратов ограничивалась 96 часами или неотложным оперативным вмешательством в связи с нестабильным характером гемостаза. После парентерального введения не менее 10 суток продолжался пероральный прием препарата. Выбор антисекреторного препарата не зависел от морфологического субстрата геморрагии, ее интенсивности по J. Forrest, степени кровопотери, возраста и пола пациентов. Антисекреторные препараты применялись с одинаковой частотой при использовании разных методов эндогемостаза (инфильтрационный, электрокоагуляционный, комбинированный) и соответствовали частоте использования данного метода эндогемостаза вообще. Выбор применявшегося лекарственного средства также не зависел от этиологической формы, морфологического субстрата ОГДЯК - впервые выявленной, хронической, каллезной, острой или НПВП-индуцированной язвы. Для оценки эффективности подавления желудочной секреции у 34 пациентов на фоне терапии в/в омепразолом и у 31 пациента на фоне терапии фамотидином проводилось рН-метрия в теле желудка при ЭГДС через 12, 48 и 72 часа от начала терапии. Для оценки влияния антисекреторных препаратов на кислородный режим и активность свободно-радикального окисления в патологическомочаге при ЭГДС синхронно исследовались парциальное давление кислорода (рО2тк) и окислительно-восстановительный потенциал (редокс-потенциал, Eh) ткани периульцерозной зоны у 155 пациентов, находившихся в клинике по поводу ОГДЯК в период 2001-2003 гг. Исследование рО2тк проводилось методом полярографии (по методике, описанной в [3]). Исследование Eh проводилось по оригинальной методике (патент РФ № 2241997) и заключалось в измерении потенциала, возникающего между активным электродом, проводимым через биопсийный канал фиброскопа и имплантируемым в ткань язвенного кратера, и хлорсеребряным электродом сравнения, устанавливаемым в подмышечную впадину пациента. Определение степени угрозы рецидива язвенного кровотечения (III - максимальная степень, II степень и I - минимальная степень) осуществлялось на основании комплексной оценки клинико-лабораторных, эндоскопических критериев и показателя Eh ткани язвы (патент РФ № 2241998) [2].
Результаты исследования
На фоне проводимой антисекреторной терапии рецидив ОГДЯК имел место у 69 (9,6%) пациентов. При этом рецидив кровотечения развился в первые 12 часов у 21 (30,4%) пациента, в период 12-72 часов у 34 (49,3%) пациентов, позднее 72 часов - у 14 (20,7%) пациентов. У 142 (12,7%) пациентов была выявлена угроза рецидива кровотечения, что послужило поводом к их оперативному лечению в неотложном порядке. Таким образом, состояние нестабильного гемостаза (рецидив + угроза рецидива ОГДЯК) на фоне подавления желудочной секреции имело место у 211 (22,3%) пациентов. При этом выявлена обратная зависимость между интенсивностью язвенного кровотечения и эффективностью проводимой антисекреторной терапии вообще. Так, если при кровотечении Forrest IIb доля пациентов с нестабильным гемостазом составила 14,5%, то при кровотечении Forrest IIa, Ib и Ia удельный вес пациентов с нестабильным гемостазом возрастал до 51,0%, 34,3% и 78,9% соответственно. При интенсивности кровотечения Forrest IIc ни одного случая нестабильного гемостаза выявлено не было. Клиническая эффективность антисекреторных средств отличалась у пациентов с различной интенсивностью кровотечения (табл. 1). Из данных таблицы 1 следует, что наибольшей эффективностью в достижении стабильного гемостаза при ОГДЯК различной интенсивности сопровождалась изолированная или в комбинации с октреотидом терапия Лосеком в/в .
Эффективность антисекреторной терапии также различалась у пациентов с неодинаковым морфологическим субстратом ОГДЯК. Фармакотерапия антисекреторными препаратами сопровождалась достижением стабильного гемостаза у 92,5% пациентов с НПВП-индуцированными язвами, у 89,3% пациентов с острыми язвами, у 81,2% и 81,1% пациентов свпервые выявленными и хроническими язвами и лишь у 45,0% пациентов с каллезными язвами. Из данных, приведенных в таблице 2, следует, что при кровотечениях из острых язв эффективность всех препаратов была сходная. При НПВП-индуцированных язвах случаи нестабильного гемостаза отмечены только на фоне терапии пирензепином и фамотидином. Комбинация антисекреторной терапии (в/в омепразолом или фамотидином) с октреотидом достоверно повышала эффективность фармакотерапии только у пациентов с впервые выявленными и каллезными язвами. Анализ результатов применения антисекреторных препаратов для обеспечения стабильного гемостаза показывал, что наибольшей клинической эффективностью при ОГДЯК различной этиологии и интенсивности обладает продленная инфузия в/в омепразола изолированно или в комбинации с октреотидом. Несколько меньшей эффективностью, обладает фамотидин в комбинации с октреотидом. Наименьшая эффективность при ОГДЯК различной этиологии отмечена у пирензепина и фамотидина. Комбинированная терапия ОГДЯК фамотидин + октреотид достоверно (р<0,05) эффективнее изолированного применения фамотидина.
Комбинация в/в омепразола с октреотидом не отличается от эффективности изолированной инфузии омепразола. Анализ динамики рН в теле желудка в течение 72-часовой терапии в/в омепразолом и фамотидином показывает, что на фоне применения омепразола показатель рН все время наблюдения превышал значение 6. В то же время на фоне терапии фамотидином показатель рН в теле желудка прогрессивно снизился до значения 3,2 через 48 часов от начала терапии и до значения 2,4 через 72 часа от начала терапии, что подтверждает теорию развития феномена «усталости» Н2-рецепторов (тахифилаксии), описанной в [7]. При анализе динамики рО2тк и Eh в ткани язвы с учетом проводившейся в течение 12 часов (±1 час) антисекреторной терапии было выявлено неодинаковое влияние препаратов на кислородный режим и окислительно-восстановительный потенциал исследуемой зоны (рис. 2). Максимально выраженные нарушения кислородного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы имели место при терапии фамотидином: среднее значение DрО2тк составило -18,1%; DEh составило +29,7%. Минимальные изменения рО2тк и Eh были отмечены на фоне терапии в/в омепразолом: среднее значение DрО2тк составило -4,5%, среднее значение DEh составило +10,2%. Дополнение терапии омепразолом введением октреотида не приводило к достоверному (p>0,05) изменению динамики рО2тк и Eh в ткани язвы, DрО2тк составила -5,3%, DEh составила +12,1%. Напротив, дополнение терапии фамотидином введением октреотида приводило к достоверному (p<0,05) уменьшению отрицательной динамики рО2тк и Eh по сравнению с изолированной терапией фамотидином: DрО2тк в данном случае составила -9,9%, DEh составила +17,2%. При этом если DрО2тк при терапии фамотидином в сочетании с октреотидом (-9,9%) достоверно отличалась только от DрО2тк при терапии внутривенной формой омепразола (-4,5%) и не имела достоверных различий (p>0,05) с таковыми показателями при терапии пирензепином (-8,6%) и внутривенной формой омепразола в сочетании с октреотидом (-5,3%), то DEh при комбинированной терапии фамотидином и октреотидом (+17,2%) имела достоверные различия и с DEh при терапии внутривенной формой омепразола (+11,2%) и с DEh при дополнении терапии внутривенной формой омепразола октреотидом (+12,1%), существенно не отличаясь от DEh при терапии пирензепином (+16,9%).
Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободно-радикального окисления в ней происходит при инфузии фамотидина. Наименее выраженные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы сопутствуют в/в введению омепразола изолированно или в сочетании с октреотидом. В данном случае дополнение терапии октреотидом влияния на кислородный режим и активность свободно-радикального окисления в ткани язвы не оказывает. Напротив, при дополнении октреотидом терапии фамотидином возникающие явления ишемии и активации свободно-радикального окисления значительно менее выражены по сравнению с изолированным применением фамотидина. Сопоставление динамики рО2тк и Eh на фоне терапии пирензепином, фамотидином, в/в омепразолом, и комбинацией двух последних с октреотидом с возникающими при терапии антисекреторными препаратами случаями нестабильного гемостаза (28,4%, 22,0%, 13,9%, 16,7% и 14,5% соответственно) позволяет установить причинно-следственную связь между влиянием антисекреторного препарата на кислородный режим и окислительно-восстановительный потенциал ткани язвы и развитием состояния нестабильного гемостаза.
Так, в отличие от других антисекреторных препаратов терапия фамотидином на фоне кровопотери IV степени уже через 12 часов сопровождается снижением рО2тк до 24,4±4,3 мм рт.ст., что меньше критического для развития рецидива ОГДЯК уровня гипоксии (25,3±7,2 мм рт.ст.) [1,2]. Кроме того, при аналогичной продолжительности терапии фамотидином уже при III степени кровопотери величина Eh превышает критическую для рецидива ОГДЯК величину (+81,3±12,3 мВ) [1,2], достигая +82,1±4,1 мВ, и возрастает при IV степени кровопотери до +97,7±2,0 мВ. Напротив, в аналогичных условиях терапия внутривенной формой омепразола изолированно или в сочетании с октреотидом сопровождается сравнительно меньшими изменениями рО2тк и Eh, которые если и приближались к критическим значениям рецидива ОГДЯК, то в значительно меньшей степени по сравнению с другими антисекреторными препаратами.
антисекреторный гастродуоденальный кровотечение
Обсуждение
Главными критериями клинической эффективности антисекреторных препаратов при ОГДЯК являются отсутствие рецидива кровотечения и состояние стабильного гемостаза . Состояние нестабильного гемостаза на фоне терапии ингибиторами желудочной секреции имело место у 22,3% пациентов. При этом наблюдалась обратная зависимость между интенсивностью кровотечения и эффективностью проводимой антисекреторной терапии вообще. Кроме того, эффективность применения антисекреторных препаратов отличалась у пациентов с различным морфологическим субстратом ОГДЯК. Данные факты отражают, с одной стороны, зависимость стабильности гемостаза в ответ на антисекреторную терапию от интенсивности первичного кровотечения и морфологического субстрата кровотечения. С другой стороны, наши наблюдения указывают на то, что изолированное применение антисекреторных препаратов не может гарантировать достижения окончательного, стабильного гемостаза, особенно при максимальной, III степени угрозы повторного кровотечения, поскольку в данных условиях антисекреторная терапия проводится при критическом для рецидива геморрагии нарушении кислородного режима и активации свободно-радикального окисления в ткани язвы. В этой ситуации даже самое эффективное подавление желудочной секреции на фоне прогрессирующей локальной ишемии, окислительного стресса с формированием очагов ишемического некроза в ткани язвы не может гарантировать полную стабилизацию гемостаза. Принципиально иными возможностями обладает антисекреторная терапия при II степени угрозы рецидива кровотечения, когда ишемическое повреждение ткани язвы имеет характер некробиоза и является обратимым, или при минимальной, I степени угрозы рецидива, когда ишемическое повреждение в ткани язвы вообще не выражено. Именно в предотвращении перехода некробиотических изменений в ишемический некроз заключается, на наш взгляд, основная функция антисекреторных препаратов при ОГДЯК.