и бессимптомной формах. Продолжительность преджелтушного (продромального) периода при манифестном течении ГЕ составляет 1–10 дней. Он характеризуется постепенным развитием астеновегетативных и диспепсических симптомов, ноющих болей в правом подреберье и эпигастрии, реже – непродолжительной лихорадки. Желтушный период, в сравнении с гепатитами другой этиологии, достаточно короткий – до 15 дней и нередко характеризуется сохранением в течение первой недели желтухи, ноющих болей в правом подреберье и признаками холестаза. Изменения биохимических показателей в этот период каких-либо отличий от ГА не имеют. Спустя 2–4 недели наблюдается обратное развитие симптомов и выздоровление. Хроническое течение для ГЕ не характерно. Летальность от ГЕ в целом не превышает 0,4 %.
Особое внимание врачи должны уделять беременным с вирусным гепатитом Е, так как у последних болезнь может протекать в тяжелой и даже фульминантной форме с развитием грозных осложнений – острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ), геморрагического синдрома, гемоглобинурии с последующей почечной недостаточностью, печеночно-почечной недостаточности и др. Выкидыши и роды у больных ГЕ сопровождаются большой кровопотерей и высокой частотой гибели новорожденных. Особенно высокая летальность (20–30 %) наблюдается в III триместре беременности. Неблагоприятное течение ГЕ отмечается также у больных хроническими гепатитами В и С.
Диагностика. Верификация диагноза основывается на определении в сыворотке крови больных IgM анти-HEV методом ИФА или HEV-RNA методом ПЦР.
Лечение соответствует терапии ГА (табл. 1). Важная роль в исходе ГЕ у беременных принадлежит акушерской тактике, направленной на предупреждение выкидышей, преждевременных родов и оптимальное ведение родов.
Профилактика. Противоэпидемические и санитарно-гигиенические мероприятия аналогичны проводимым при ГА.
Вирусный гепатит В (ГВ)
Этиология. Возбудитель – вирус гепатита В (ВГВ). Относится к семейству гепаднавирусов, ДНК-содержащих вирусов, поражающих клетки печени. Вирионы ВГВ диаметром 42–45 нм («полные» частицы Дейна) имеют наружную липопротеидную оболочку, внутреннюю оболочку и нуклеокапсид. Последний включает ДНК, фермент ДНК-полимеразу и несколько протеинов НВсАд, НВеАд и НВхАд. Первый из них – ядерный («core») антиген НВсАд – обладает протеинкиназной активностью, необходимой для фосфорилирования белков, высокой иммуногенностью, с которой связан адекватный иммунный ответ организма при циклическом те-
9
чении острого ГВ. Второй антиген – НВеАд – находится в связи с НВсАд и является маркером активной репликации вируса и высокой ДНКполимеразной активности. НВхАд – активирует экспрессию всех вирусных генов, усиливает синтез вирусных протеинов, играет особую роль в развитии первичной гепатокарциномы. Наружная оболочка вируса представлена HBsAg («австралийский антиген»). В зоне, предшествующей S-антигену, расположены pre S1 и pre S2 протеины. Эти белки ответственны за прикрепление и проникновение вируса в клетки печени. ВГВ обладает мутационной изменчивостью, с чем могут быть связаны некоторые случаи ациклического течения заболевания. Так, кроме нормального «дикого» HBV-варианта, существуют мутантные формы: вариант «Сенегал», при котором сохраняется продукция HBsAg, но не определяются антитела к HBcAg; HBVe(-), при котором не определяется НВеАд и др.
Вирус отличается чрезвычайно высокой устойчивостью к различным физическим и химическим факторам: низким и высоким температурам, многократному замораживанию и оттаиванию, УФО, длительному воздействию кислой среды. Инактивируется при кипячении, автоклавировании (120° С в течение 45 минут), стерилизации сухим жаром (180° С – через 60 минут), действии дезинфектантов.
Эпидемиология. Основными источниками инфекции при ГВ являются лица с бессимптомными и клинически выраженными острыми и хроническими формами болезни, в том числе с циррозом печени, у которых вирус присутствует в крови и различных биосубстратах – слюне, моче, сперме, влагалищном секрете, менструальной крови и др. Однако наибольшее эпидемиологическое значение имеют больные с хроническим течением ГВ. Для заражения достаточно 10–6 – 10–7 мл вируссодержащей крови. Число людей, инфицированных ВГВ, (источников инфекции) огромно. Только вирусоносителей, по данным ВОЗ, более 350 миллионов человек.
Основной механизм передачи инфекции – гемоперкутанный (кровоконтактный). Пути передачи могут быть естественными, благодаря которым ВГВ сохраняется в природе, и искусственными. К естественным путям передачи относятся:
1)половой – при половых контактах, особенно гомосексуальных;
2)вертикальный – от матери (с бессимптомной или манифестной инфекцией) плоду (ребенку), инфицирование чаще происходит во время родов. Имеется прямая корреляция между активностью репликации вируса и риском передачи инфекции ребенку. Так, у НВеАд-позитивных матерей вероятность заражения ребенка составляет 70–90 %, а у НВеАднегативных – менее 10 %;
3)бытовое парентеральное инфицирование через бритвенные приборы, зубные щетки, мочалки и т. п.
Искусственный путь передачи – парентеральный – реализуется при проникновении вируса через поврежденную кожу, слизистые оболочки
10
при лечебно-диагностических манипуляциях (инъекции, операции, трансфузии крови и ее препаратов, эндоскопические процедуры и т. п.). В настоящее время особенно велик риск инфицирования у наркоманов, повторно использующих для парентерального введения наркотиков необеззараженные иглы и шприцы.
В 1995 году китайскими учеными была доказана возможность трансмиссивного механизма заражения ВГВ. Фактором передачи являлись москиты.
Восприимчивость людей к ВГВ высокая. Наиболее чувствительны к ВГВ дети первого года жизни. В ряде тропических стран к 4–8 годам бывает инфицировано до 20 % детей. HBsAg чаще выявляют у мужчин. В настоящее время в нашей стране заболеваемость острым ГВ регистрируется преимущественно среди молодых людей репродуктивного возраста (15– 35 лет). Наиболее высока она в возрастной группе 20–29 лет. Сезонность ГВ не выражена. У реконвалесцентов вырабатывается длительный, возможно, пожизненный иммунитет.
Патогенез. Из места внедрения ВГВ гематогенно достигает печени, где в гепатоцитах происходит репликация вирионов. Имеются также сведения и о внепеченочной репродукции ВГВ в клетках СМФ костного мозга, крови, лимфатических узлов, селезенки.
Схематично репликация ВГВ в клетках печени происходит следующим образом: геном ВГВ проникает в ядро гепатоцита, где ДНК-зависимая РНК-полимераза синтезирует прегеном (РНК) вируса. После чего прегеном и ДНК-полимераза (ревертаза) вируса, будучи упакованными в капсид, переносятся в цитоплазму гепатоцита, где происходиттранскрипция прегенома с образованием новой «минус»-цепи ДНК. После разрушения прегенома «минус»-цепь ДНК служит матрицей для образования «плюс»-цепи ДНК. Последняя, заключенная в капсид и внешнюю оболочку, покидает гепатоцит. ВГВ не обладает цитотоксичностью. Цитолиз гепатоцитов, элиминация вируса и в итоге – исход острого ГВ зависят от иммунного ответа организма: продукции эндогенного интерферона, реакции естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, антителозависимых киллеров, макрофагов и антител на антигены ВГВ, печеночно-специфического липопротеина и ряда измененных тканевых структур печени. Следствием этого является развитие некробиотических и воспалительных изменений в паренхиме печени. В результате патологических изменений в печеночной ткани возникают цитолитический, мезенхимально-воспалительный и холестатический синдромы с определенными клиническими и лабораторными проявлениями (см. «Патогенез ГА»). У отдельных больных могут превалировать проявления одного из указанных синдромов.
При морфологическом исследовании обнаруживают дистрофические изменения гепатоцитов, зональные некрозы, активизацию и пролиферацию звездчатых эндотелиоцитов (клеток Купфера). В более тяжелых случаях –
11
субмассивные и массивные некрозы печени, которые как и распространенные «мостовидные» и мульти-лобулярные некрозы являются нередко патологоанатомическим субстратом печеночной комы. Холестатические варианты ГВ сопровождаются вовлечением в патологический процесс внутри печеночных желчных ходов с образованием в них «желчных тромбов», увеличением содержания билирубина в гепатоцитах.
Впатогенезе ГВ, кроме реппикативной, выделяют также интеративную форму течения инфекции. При этом происходит встраивание всего генома вируса в геном клетки хозяина или фрагмента, отвечающего, например, за синтез HBsAg. Последнее приводит к присутствию в крови лишь
HBsAg.
Интеграция генома ВГВ в геном гепатоцита является одним из механизмов, обусловливающих развитие персистирующих (ациклических) форм течения ГВ и первичной гепатоцеллюлярной карциномы.
Вгенезе прогрессирующих форм ГВ большое значение имеют иммунопатологические реакции, обусловленные сенсибилизацией лимфоцитов липопротеидам и печеночных мембран, митохондриальными и другими аутоантигенами, а также суперинфицированием другими гепатотропными вирусами (D, С и др.).
Таким образом, ГВ свойственно многообразие клинических форм, которые в большой степени зависят от процессов, происходящих с вирусом в печеночной клетке – интегративных или репликативных.
Клиника. Различают следующие варианты клинического течения вирусного гепатита В.
I. По цикличности течения:
1.Циклические формы.
а) Острый ГВ – бессимптомная (инаппарантная и субклиническая), безжелтушная, желтушная (с преобладанием цитолиза или холестаза).
б) Острый ГВ с холестатическим синдромом. 2. Персистирующие формы.
а) Носительство ВГВ – хроническая бессимптомная форма (носительство HBsAg и других антигенов вируса).
б) Хронический вирусный гепатит В, интегративная фаза. 3. Прогрессирующие формы.
а) Молниеносный (фульминантный) гепатит. б) Подострый гепатит.
в) Хронический вирусный гепатит В, репликативная фаза (в том числе с циррозом печени).
4. Вирусный гепатит В, острый или хронический микст, в сочетании с вирусными гепатитами А, С, D, Е, G.
II. По тяжести заболевания: легкий, средней тяжести, тяжелого течения.
12
III. Осложнения: обострения, рецидивы, геморрагический и отечноасцитический синдромы, острая печеночная недостаточность (ОПН)- печеночная энцефалопатия (прекома I, II; кома), ассоциированная инфекция (воспаление желчных протоков, пневмония, флегмона кишки, сепсис и пр.).
IV. Исходы: выздоровление полное или с остаточными явлениями (постгепатитный синдром, дискинезия желчных путей, гепатофиброз), смерть.
Инаппарантный и субкпинический варианты бессимптомной формы диагностируются при проведении иммуно-биохимических исследований в очагах и во время скрининговых исследований. Оба варианта характеризуются отсутствием клинических признаков заболевания. При инаппарантном варианте в крови больных могут быть обнаружены ДНК-ВГВ, антигены ВГВ и антитела к ним (признаки сероконверсии). Кроме того, при субклиническом варианте могут быть выявлены биохимические признаки поражения печени (повышение активности АлАТ, АсАТ и др.).
Клинически выраженной (манифестной) формой является острая циклическая желтушная форма с цитопитическим синдромом, при которой признаки болезни выражены наиболее полно.
Выделяют следующие периоды болезни: инкубационный, преджелтушный (продромальный), желтушный (разгара) и реконвалесценции. Продолжительность инкубационного периода – от 6 недель до 6 месяцев. Преджелтушный период длится в среднем от 4 до 10 дней, реже – укорачивается или затягивается до 3–4 недель. Для него характерны астеновегетативный, диспепсический, артралгический синдромы и их сочетания.
В конце преджелтушного периода увеличиваются печень и селезенка, появляются признаки холестаза – зуд, темная моча и ахоличный кал. У части больных (10 %) отмечаются экзантема (обычно уртикарная), признаки васкулита, у детей иногда наблюдается папулезный акродерматит (синдром Джанотти-Крости). При лабораторном обследовании в моче обнаруживают уробилиноген, иногда желчные пигменты, в крови – повышенную активность АлАТ.
Продолжительность желтушного периода – 2–6 недель с колебаниями от нескольких дней до нескольких месяцев. Первоначально желтушное окрашивание приобретают склеры, слизистая оболочка твердого неба и уздечка языка, позднее окрашивается кожа. Интенсивность желтухи обычно соответствует тяжести течения болезни. Остаются выраженными и нередко нарастают симптомы интоксикации: слабость, раздражительность, головная боль, поверхностный сон, снижение аппетита до анорексии (при тяжелых формах), тошнота и иногда рвота. У некоторых больных возникает эйфория, которая может быть предвестником энцефалопатии, но создает обманчивое впечатление улучшения состояния. У 1/3 больных отмечается зуд кожи, интенсивность которого не коррелирует со степенью желтухи.
13