Что касается антител к катепсину G, то у пациенток основной группы его концентрация была в пределах 1,32 ± 0,61 Ед/мл, что достоверно ниже, чем у женщин контрольной группы - 1,71 ± 0,37 Ед/мл (p < 0,005) (рис. 2). Нами определены нормативные значения содержания данного показателя в сыворотке крови беременных, которые варьировали от 1,45 до 2,15 Ед/мл. Пониженное содержание анти-катепсина G в крови встречалось в 3,4 раза чаще в группе женщин с развившимся в дальнейшем гестозом.
Рис. 2. Средние значения антител к катепсину G у беременных женщин в сроке 16-18 недель гестации.
Проведенный корреляционный анализ указанных маркеров у пациенток основной группы выявил значимую отрицательную связь между неоптерином и антителами к катепсину G (-0,55, р < 0,0001).
Нами так же установлено, что при концентрациях НП, превышающих значение 8,00 нмоль/л, развитие гестоза прогнозируется в 77,6 % случаев, а при уровнях анти-катепсина G ниже 1,45 Ед/мл - в 74,6 %.
Чувствительность данных методов составляет 77% ДИ (66%; 87%) и 75% ДИ (65%; 85%) соответственно, а специфичность - 97% ДИ (90%; 100%) и 97% ДИ (90%; 100%) соответственно.
Следовательно, повышение концентрации неоптерина и снижение содержания антител к катепсину G в сыворотке крови в сроке 16-18 недель беременности свидетельствует о высоком риске развития в дальнейшем гестоза. Данные маркеры указывают на наличие воспалительных изменений в крови беременных задолго до клинических проявлений заболевания, что может быть использовано в комплексной оценке прогнозирования возникновения гестоза.
Если рассматривать гестоз как системный воспалительный ответ, то очевидно, что развитие заболевания должно сопровождаться увеличением содержания в крови и других провоспалительных субстанций. Данный факт подтверждается многочисленными исследованиями (Ветров В.В., 2000; Еремеева Л.И., 2006; Левченко В.Г., 2004; Медвинский И.Д., 2004; Чистякова Г.Н., 2006).
По литературным данным, развитие гестоза различной степени тяжести сопровождается существенным изменением содержания ФНО (Медвинский И.Д., 2004; Sharma A., 2007), причем его уровень увеличивается еще до начала клинических проявлений заболевания, что может служить прогностическим критерием возникновения данной патологии (Williams M.A., 1999). Однако, некоторые исследователи отмечают, что на всем протяжении беременности развитие гестоза не сочетается с ростом концентрации ФНО (Посисеева Л.В. и др., 2008; Borekci B., 2007).
Известно так же, что появление определяемых количеств ИЛ-6 в сыворотке крови беременных женщин начиная с 16 недель гестации свидетельствует о высоком риске развития среднетяжелой и тяжелой форм гестоза (Нецеевская М. А., 2000). В то же время существуют исследования, которые не выявили изменений в содержании ИЛ-6 в периферической крови женщин с данной патологией (Посисеева Л.В. и др., 2008; Al-Othman S., 2007; Hayashi M., 2005).
В настоящей работе мы определяли в сыворотке крови обследуемых женщин содержание фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 в сроке 16-18 недель беременности.
Нами установлено, что повышенные уровни ИЛ-6 встречались в 2 раза чаще у пациенток с развившимся в последующем гестозом, а его средние значения в этой группе составили 62,32 ± 22,25 пг/мл, что достоверно выше, чем у беременных без данного осложнения - 18,14 ± 8,63 пг/мл (р < 0,001) (рис. 3). Уровень ФНО у женщин основной группы так же был достоверно выше по сравнению с контрольной и составил 9,44 ± 3,56 и 3,33 ± 1,17 пг/мл соответственно (р < 0,0001) (рис. 3). Повышенное содержание ФНО в 3,4 раза чаще встречалось у женщин с развившимся гестозом.
Рис. 3. Средние значения провоспалительных цитокинов у беременных женщин в сроке 16-18 недель гестации.
Результаты собственных исследований согласуются с данными большинства источников литературы (Медвинский И.Д., 2004; Нецеевская М. А., 2000; Чистякова Г.Н., 2006; Williams M.A., 1999).
Таким образом, изучение показателей провоспалительных цитокинов в крови обследуемых выявило достоверное повышение содержания интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли в сроке 16-18 недель у женщин, беременность которых в дальнейшем осложнилась гестозом, что свидетельствует о раннем вовлечении в патологический процесс иммунной системы.
Корреляционный анализ вышеуказанных маркеров показал следующие значимые положительные связи: между НП и ФНО (0,46, р < 0,0001); ИЛ-6 и СОЭ (0,45, р < 0,05); ФНО и СОЭ (0,50, р < 0,05), а так же отрицательную зависимость между анти-катепсином G и ФНО (-0,50, р < 0,0001).
Выявленные корреляционные связи подтверждают тот факт, что одним из пусковых механизмов развития гестоза является ССВР, который уже в первой стадии характеризуется активацией иммунной и эндотелиальной систем с локальной продукцией цитокинов.
Развитие гестоза сопровождается прогрессирующим увеличением концентрации в сыворотке крови лактоферрина, что так же свидетельствует об усилении провоспалительного потенциала и развития системного воспалительного ответа у беременных женщин с гестозом (Малышенко А. О., 2005).
Литературные данные об изменении уровня ЛФ при гестозе немногочисленны и противоречивы (Трунов А.Н. и др., 2010; Левченко В.Г., 2004). Однако, наряду с провоспалительными цитокинами его часто относят к факторам неспецифической резистентности организма (Еремеева Л.И., 2006; Малышенко А. О., 2005).
На основании вышеизложенного мы предположили, что концентрация лактоферрина при беременности, осложненной гестозом, так же может увеличиваться в сроке 16-18 недель.
Нами установлено, что средний уровень данного гликопротеида в основной группе превышал аналогичные показатели в контрольной группе в 2,5 раза (1527,61 ± 744,35 и 604,67 ± 150,46 мкг/мл соответственно, р < 0,0001) (рис. 4). Кроме того, его повышенные значения встречались в 4 раза чаще в основной группе по сравнению с контрольной.
Проведенный корреляционный анализ исследуемых маркеров у пациенток с развившимся в дальнейшем гестозом выявил значимые положительные взаимосвязи между ЛФ и НП (0,35, р < 0,01); ЛФ и ФНО (0,38, р < 0,01).
Рис. 4. Средние значения лактоферрина у беременных женщин в сроке 16-18 недель гестации.
Очевидно, что изменение уровня неоптерина, антител к катепсину G и показателей неспецифической резистентности организма в сроке 16-18 недель гестации указывает на состояние функциональной готовности организма беременных к развитию гестоза, являясь тем преморбидным фоном, на котором с большой долей вероятности может развиться ССВР.
Согласно современным представлениям, одним из важнейших механизмов патогенеза гестоза являются нарушения гуморальной регуляции в системе «мать-плацента-плод». Прежде всего, это патологические изменения в функциональной активности веществ секретируемых плацентой (Еремеева Л.И., 2006; Л.В. Посисеева и др., 2004, 2008).
Мы сочли целесообразным оценить состояние плаценты по содержанию в периферической крови обследованных женщин ТБГ и АФП в начале второго триместра беременности (16-18 недель).
В собственных исследованиях было установлено, что уровни ТБГ в основной группе пациенток в сроке 16-18 недель были достоверно ниже по сравнению с контрольной группой в 1,3 раза (р < 0,01) (108,67 ± 17,04 и 140,00 ± 12,500 мкг/мл соответственно) (рис. 5). Содержание же АФП, наоборот, оказалось выше в группе женщин с развившимся в последующем гестозом (127,40 ± 12,70 и 110,70 ± 3,80 нг/мл соответственно, р < 0,01) (рис. 5).
Рис. 5. Средние значения ТБГ и АФП у беременных женщин в сроке 16-18 недель гестации.
Таким образом, у пациенток, беременность которых осложнилась гестозом, в сроке 16-18 недель наблюдался сниженный уровень ТБГ на фоне высоких значений АФП. Полученные данные свидетельствуют о повреждении трофобласта и о первичных нарушениях в плаценте, которые в дальнейшем, по-видимому, приводят к изменению функций ФПК.
При анализе взаимосвязей указанных показателей нами выявлены следующие корреляционные зависимости: положительная - между ТБГ и анти-катепсином G (0,43, р < 0,001); отрицательные - между ТБГ и НП (-0,41, р < 0,001), ТБГ и ФНО (-0,25, р < 0,05), АФП и анти-катепсином G (0,28, р < 0,05).
Итак, повышение уровня неоптерина и снижение концентрации антител к катепсину G в сроке 16-18 недель беременности, а так же выявленные значимые корреляционные связи указанных маркеров с другими провоспалительными факторами возможно рассматривать как подтверждение ССВО в патогенезе гестоза. А нарушение функций плаценты в указанные сроки проявляются изменениями содержания ТБГ и АФП в периферической крови, что тесно связано с показателями провоспалительных протеинов и цитокинов.
Следовательно, есть все основания полагать, что повышение в сыворотке крови уровня неоптерина и снижение содержания антител к катепсину G в сроки 16-18 недель беременности являются прогностическими критериями возникновения гестоза.
ВЫВОДЫ
1. В сроки беременности 16-18 недель у женщин с развившимся в последующем гестозом отмечается увеличение в сыворотке крови содержания неоптерина и снижение уровня антител к катепсину G.
2. В начале второго триместра беременности у пациенток с развившимся в дальнейшем гестозом наблюдается повышение содержания в периферической крови показателей неспецифической защиты организма (ИЛ-6, ФНО, ЛФ). Кроме того, выявлены тесные корреляционные связи между указанными провоспалительными факторами, неоптерином и антителами к катепсину G.
3. Развитие гестоза сопровождается нарушением гуморальной регуляции в системе «мать-плацента-плод», начальные признаки которого отмечаются в сроки 16-18 недель беременности и проявляются снижением уровня ТБГ на фоне высоких значений АФП.
4. Новый способ прогнозирования гестоза заключается в определении содержания в сыворотке крови беременных женщин неоптерина и (или) антител к катепсину G в сроки 16-18 недель. При концентрациях НП, превышающих значение 8,00 нмоль/л, развитие гестоза прогнозируется в 77,6 % случаев, а при уровнях анти-катепсина G ниже 1,45 Ед/мл - в 74,6 %.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В целях прогнозирования возникновения гестоза предлагается определять содержание неоптерина и антител к катепсину G в сыворотке крови женщин в сроке 16-18 недель беременности. Развитие в последующем гестоза следует предполагать при концентрациях неоптерина, превышающих значение 8,00 нмоль/л и (или) при уровнях антител к катепсину G ниже 1,45 Ед/мл.
2. При выявлении повышенных содержаний неоптерина и (или) пониженных концентраций антител к катепсину G следует отнести беременную женщину к группе риска по развитию гестоза и своевременно начать профилактику возникновения данного осложнения гестации.
СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Лапина В.Г., Качалина Т.С., Каткова Н.Ю. Прогностическое значение определения неоптерина и провоспалительных цитокинов в комплексной оценке риска возникновения гестоза // Медицинский альманах. - 2010. - № 4(13). - С. 103-104.
1. Лапина В.Г., Качалина Т.С., Каткова Н.Ю. Катепсин G в комплексной оценке риска возникновения гестоза: Сборник трудов Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского "Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения". - 2010. - Том 148, часть III. - С. 95-96.
2. Лапина В.Г., Качалина Т.С. Прогностическое значение определения провоспалительных протеинов в комплексной оценке риска возникновения гестоза // Практикум Мед. - 2010. - № 1(01). - С. 30-31.
3. Лапина В.Г. Катепсин G в комплексной оценке риска возникновения гестоза: Тезисы докладов IX юбилейной научной сессии молодых ученых и студентов, посвященной 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 18 марта 2010 г.) / Под. ред. д.м.н., проф. Б.Е. Шахова - Н.Новгород: изд. НГМА, 2010. - с. 45-46.
4. Лапина В.Г., Качалина Т.С. Провоспалительные протеины как маркеры развития гестоза: Сборник материалов Х научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 17-18 марта 2011 г.) / Медицинский альманах. - 2011. - Спецвыпуск. - С. 21-22.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АФП - альфа-фетопротеин
ВСД - вегето-сосудистая дистония
ИЛ-6 - интерлейин-6
ИФА - иммуноферментный анализ
анти-катепсин G - антитела к катепсину G
ЛФ - лактоферрин
НП - неоптерин
SIRS (ССВО) - синдром системного воспалительного ответа
ССВР - синдром системной воспалительной реакции
ТБГ - трофобластический бета-гликопротеин
ФНО - фактор некроза опухоли
ФПК - фетоплацентарный комплекс