Табл. 2 Предварительный анализ опасности
|
№ |
Идентифицированный риск для первоначального ЦПК |
Контрольные меры |
Мониторинг |
Примечание |
|
|
1. |
Поглощение влаги гранулятом. |
Мониторинг процесса производства. |
Измерение температуры, влажности помещения |
_ |
|
|
2. |
Поглощение влаги гранулами при хранении. |
Подбор материала первичной упаковки, обеспечивающей требуемые параметры влажности. |
Данные по стабильности. |
_ |
Следовательно, стратегию контроля распадаемости определяли технологические свойства активной фармацевтической субстанции, подбор вспомогательных веществ и технология получения гранул.
Активная фармацевтическая субстанция - напроксен (рисунок 2).
ИЮПАК: (S)-6-метокси-б-метил-2-нафталинуксусная кислота.
Брутто формула: C14H14O3.
Молекулярная масса: 230.3 г/моль.
Рис.2. Структурная формула напроксена
Для разработки шипучих гранул напроксена нами была выбрана субстанция производителя Baoji Goukang Bio-Technology Co., Ltd, Китай. Сравнение результатов анализа используемой субстанции с требованиями, предъявляемыми монографиями Фармакопеи США и Европейской фармакопеи представлено в таблице 3.
Табл. 3. Сравнение результатов анализа субстанции напроксена с требованиями USP 39 и EP 8.8.
|
Показатели |
Результаты анализа субстанции Baoji Goukang Bio-Technology Co., Ltd, Китай |
USP 39 |
EP 8.8 |
|
|
Описание |
Белый кристаллический порошок |
Белый или почти белый кристаллический порошок |
Белый или почти белый кристаллический порошок |
|
|
Растворимость |
Растворим в хлороформе, спирте, умеренно растворим в эфире, практически нерастворим в воде. |
Практически не растворим в воде, растворим в 96 % этиловом спирте и метаноле |
Практически не растворим в воде, растворим в 96 % этиловом спирте и метаноле |
|
|
Подлинность |
А) ИК-спектроскопия в сравнении со стандартном; Б) УФ-спекрометрия при длине волны 271 нм. |
А) ИК-спектроскопия в сравнении со стандартном; Б) УФ-спекрометрия при длине волны 271 нм. |
А) ИК-спектроскопия в сравнении со стандартном; Б) УФ-спекрометрия при длине волны 271 нм |
|
|
Удельное вращение |
+87,2 ° |
От + 83,0 ° до + 89,5 ° |
От + 59,0 ° до +62,0° |
|
|
Температура плавления |
156 - 157 °С |
- |
154 - 158 °С |
|
|
Посторонние примеси |
Примесь D - менее 0,01 %; Примесь Е - менее 0,01 %; Любой единичной неидентифицированной примеси - менее 0,01 %; Сумма примесей - менее 0,01 %. |
Любая неидентифицированная примесь не более 0,5 % Сумма примесей не более 2,0 % |
Примесь О - не более 0,15 %; Примесь L - не более 0,15 %; Любая неидентифицированная примесь не более 0,1 % Сумма примесей не более 0,3 % |
|
|
Тяжелые металлы |
Менее 0,002 % (20 ppm) |
Не более 0,002 % (20 ppm) |
Не более 0,002 % (20 ppm) |
|
|
Потеря в массе при высушивании |
0,1 % |
Не более 0,5 % |
Не более 0,5 % |
|
|
Количественное определение |
99,4 % |
Не менее 98,5 % и не более 101,5 % в пересчете на сухое основание |
Не менее 99,0 % и не более 101,0 % в пересчете на сухое основание |
Из таблицы видно, что показатели качества в Фармакопее США и Европейской фармакопее разнятся. Результаты анализа используемой субстанции соответствуют требованиям Фармакопеи США.
Микроскопический анализ субстанции показал, что напроксен - разнородный по фракционному составу порошок, состоящий из анизодиаметричных кристаллов в виде призм, объемных пластин и многогранных глыбок (рисунок 3).
Рис. 3. Субстанция напроксена при увеличении в 400 раз
Кристаллический и фракционный состав порошка обуславливает отсутствие сыпучести. В связи с отсутствием сыпучести не представлялось возможным измерить угол естественного откоса. Коэффициент прессуемости не определяли в силу выбранной лекарственной формы.
Выбор вспомогательных веществ определяли на основании предварительно проведенного анализа работ по созданию шипучих гранул для приготовления раствора для приема внутрь с учетом отсутствия сыпучести активной фармацевтической субстанции. Подтвержденная терапевтическая дозировка напроксена - 275 мг. Полученные результаты представлены в таблице 4.
Табл. 4. Составы шипучих гранул напроксена
|
№ состава Компоненты, мг |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
|
|
Напроксен |
275,0 |
275,0 |
275,0 |
275,0 |
275,0 |
|
|
Лактоза |
1900 |
1900,0 |
- |
- |
950,0 |
|
|
Маннитол |
- |
- |
1900,0 |
1900,0 |
950,0 |
|
|
Коллидон 25 |
300,0 |
- |
300,0 |
- |
- |
|
|
Коллидон 12 PF |
- |
300,0 |
- |
300,0 |
300,0 |
|
|
Стевозид |
150,0 |
150,0 |
150,0 |
150,0 |
150,0 |
|
|
Ароматизатор «Апельсин» |
15,0 |
15,0 |
15,0 |
15,0 |
15,0 |
|
|
Неусилин |
60,0 |
60,0 |
60,0 |
60,0 |
60,0 |
|
|
Натрия гидрокарбонат |
150,0 |
150,0 |
150,0 |
150,0 |
150,0 |
|
|
Лимонная кислота |
150,0 |
150,0 |
150,0 |
150,0 |
150,0 |
|
|
Общая масса |
3000,0 |
3000,0 |
3000,0 |
3000,0 |
3000,0 |
Ни один из полученных составов не обладал удовлетворительной сыпучестью, что повлекло за собой выбор способа гранулирования.
Поскольку шипучие гранулы очень чувствительны к влаге, а предварительный анализ опасностей показал, что в качестве контрольных мер необходимо контролировать показатели влажности в процессе производства, нами была выбрана влагоактивизированная грануляция, которая позволяет провести процесс гранулирования с использованием минимального количества гранулирующей жидкости.
Следующим этапом был проведен выбор гранулирующей жидкости. Для этого эксперимента в качестве модельного был выбран состав № 5. Грануляцию проводили водой очищенной и спиртом этиловым в концентрациях 5 %, 10 %, 20 % и 30 %.
Результаты исследования по выбору гранулирующей жидкости на примере состава № 5 представлены в таблице 5.
Табл. 5. Результаты выбора гранулирующей жидкости
|
Показатель |
Вода очищенная |
Спирт этиловый |
||||
|
5 % |
10 % |
20 % |
30 % |
|||
|
Микроскопия |
||||||
|
Сыпучесть, г/с |
6,5 ± 0,4 |
7,3 ± 0,2 |
5,1 ± 0,5 |
6,4 ± 0,5 |
8,2 ± 0,5 |
|
|
Остаточная влажность, % |
0,9 |
0,7 |
0,5 |
0,2 |
0,2 |
Микроскопическое исследование наглядно показывает, что при возрастании концентрации спирта в гранулирующей жидкости, гранулы становятся более однородными по размеру и более округлыми по форме. Также гранулят, полученный при помощи 30 % спирта показал наилучшие результаты в исследовании сыпучести и остаточной влажности.
На основании данного эксперимента была выбрана гранулирующая жидкость - спирт этиловый 30 %.
Получение шипучих гранул.
Шипучие гранулы напроксена были получены влагоактивизированной грануляцией с 30 % этиловым спиртов в качестве гранулирующей жидкости, в смесителе-грануляторе. Гранулы проанализировали в соответствии с требованиями ГФ XIII. Результаты анализа представлены в таблице 6.
Табл. 6 Результаты анализа полученных гранул
|
№ гранулята Показатель |
Норма |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
|
|
Сыпучесть, г/с |
Не менее 6,5 |
7,4 ± 0,5 |
5,3 ± 0,2 |
6,8 ± 0,4 |
7,0 ± 0,4 |
8,2 ± 0,5 |
|
|
Описание |
Белые или почти белые гранулы со слабым цитрусовым запахом. После растворения гранул образуется белый опалесцирующий раствор со слабым цитрусовым запахом и сладковатым вкусом. |
Соответствует |
Соответствует |
Соответствует |
Соответствует |
Соответствует |
|
|
Размер гранул |
От 0,2 до 3 мм |
Соответствует |
Соответствует |
Соответствует |
Соответствует |
Соответствует |
|
|
Потеря в массе при высушивании |
Не более 0,5 % |
Соответствует |
Соответствует |
Соответствует |
Соответствует |
Соответствует |
|
|
Распадаемость |
Не более 5 минут |
4 мин 33 сек ± 30 сек |
5 мин 25 сек ± 30 сек |
5 мин 32 сек ± 20 сек |
5 мин 15 сек ± 10 сек |
1 мин 46 ± 30 сек |
|
|
Органолептические свойства раствора |
После растворения гранул образуется белый опалесцирующий раствор со слабым цитрусовым запахом и сладковатым вкусом. |
У раствора ощущается выраженный горький вкус |
У раствора ощущается выраженный горький вкус |
У раствора ощущается выраженный горький вкус |
У раствора ощущается выраженный горький вкус |
Соответствует |
Таким образом, в результате проведенного исследования состав № 5 был выбран как наиболее предпочтительный на основании таких критических показателей как сыпучесть, потеря в массе при высушивании, распадаемость и органолептические свойства получаемого раствора.
Выводы, рекомендации и предложения
В данной научно-квалификационной работе была оценена возможность применения подхода контролируемого качества при разработке шипучих гранул напроксена, задан целевой профиль качества и обозначены критические показатели качества шипучих гранул, изучены физико-химические и технологические свойства субстанции напроксена, разработан состав и технология получения шипучих гранул напроксена, проведена оценка качества полученной лекарственной формы.
Личный вклад аспиранта в проведенное исследование заключается в выполнении всех этапов исследования от постановки задач до публикации результатов и их обсуждения. Аспирантом были проведены исследования физико-химических и технологических характеристик активной фармацевтической субстанции напроксена, исследования по выбору вспомогательных веществ, обоснование выбора состава и технологии получения гранул, изучение полученной лекарственной формы, обработка полученных результатов.
Список публикаций, в которых отражены основные результаты научно-квалификационной работы
По материалам научно-квалификационной работы было опубликовано девять печатных работ, три из которых были опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, одна - в издании, индексируемом в международной базе цитирования Scopus:
1. Статья в журнале «Разработка и регистрация лекарственных средств» № 2 (15) май 2016;
2. Тезисы в материалах 6-й Международной Научно-методической конференции «Фармобразование-2016» 21-23 апреля 2016 года;
3. Тезисы в материалах Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы Современной фармацевтической технологии» 29 апреля 2016 года;
4. Статья в сборнике статей Международной научно-практической конференции «Новая наука: теоретический и практический взгляд» 14 июня 2016 года;
5. Статья в сборнике статьей Научно-практической конференции, посвященной 70-летию Ботанического сада ФГБОУ ВО Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова «Лекарственные растения Ботанического сада» 21-22 сентября 2016 г;
6. Статья в сборнике статей 12-й международной конференции по биологическим и медицинским наукам 5 декабря 2016 года (Proceedings of the 12th European Conference on Biology and Medical Sciences (December 5, 2016). "East West" Association for Advanced Studies and Higher Education gmbh. Viena);
7. Статья в журнале «Естественные и технические науки» № 3 (105) 2017 года;
8. Статья в сборнике статей 2-й международной научной конференции «Advnces of science», Карловы Вары, Чешская республика. 29-30 марта 2017 года;
9. Статья в журнале «Современные технологии в медицине» № 3 от 2017 года.
На данный момент к публикации готовятся еще 2 статьи по теме научно-квалификационной работы. Получены подтверждения о публикации.