Особо следует отметить внедрение в клиническую практику ПЭП III поколения, которые сопоставимы либо превосходят по эффективности ПЭП предыдущих поколений и имеют ряд преимуществ [8, 49, 50]. Эти препараты обладают иными механизмами действия, широким спектром противосудорожной активности, хорошей переносимостью, низким риском развития НЛР, лекарственного взаимодействия и аггравации приступов [44, 49, 50].
Хотя ПЭП III поколения обладают низким тератогенным риском, их применение может привести к прерыванию беременности, задержке внутриутробного развития плода, развитию аномалий скелета, внутренних органов, нервной системы, что ограничивает использование этих препаратов у беременных и кормящих женщин и у детей [17]. Более того, использование ряда ПЭП III поколения (таких как эсликарбазепин, руфинамид, перампанел, прегабалин, клобазам) у беременных женщин возможно только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск для плода и новорожденного, так как повышается риск развития ВПР [44, 49, 50].
Так, экспериментально выявлено, что применение эсликарбазепина повышает риск появления пороков развития у потомства. Вследствие этого при использовании эсликарбазепина у женщин детородного возраста их следует предупреждать о необходимости надежной контрацепции ввиду повышенного риска развития у плода врожденных пороков [14, 44, 50]. При этом рекомендуется применение барьерных методов контрацепции ввиду возможного снижения эффективности гормональных контрацептивов (до конца текущего менструального цикла после окончания применения эсликарбазепина). В случае же наступления беременности необходим дополнительный прием фолиевой кислоты (для снижения риска пороков развития у плода и новорожденного) и витамина К (для предупреждения риска развития кровотечений у новорожденных), а также обязательным является предоставление возможности для проведения дородового скрининга [14, 44, 50]. Во время терапии эсликарбазепином грудное вскармливание рекомендуется отменить ввиду повышенного риска влияния на ребенка [14, 44, 50]. В случае необходимости отмены/смены ПЭП возможен одномоментный перевод пациентки с эсликарбазепина на окскарбазепин (соотношение доз 1:1).
Показано, что при применении руфинамида или бриварацетама риск ВПР у новорожденных превышает среднепопуляционный в 2-3 раза [17, 44]. Вследствие этого при использовании руфинамида или бриварацетама у женщин детородного возраста следует обратить внимание на необходимость надежной контрацепции (учитывая, что указанные ПЭП снижают эффективность пероральных контрацептивов) [17, 44]. При грудном вскармливании руфинамид и бриварацетам противопоказаны, так как экспериментально выявлено, что они проникают через плаценту и в грудное молоко [17, 44]. Важно отметить, что отмену/смену данных ПЭП следует проводить постепенно, снижая дозу руфинамида на 25% в течение каждых 2 дней, а бриварацетама - на 50 мг/сут в течение недели [17, 44].
Также в период беременности и лактации нежелателен прием зонисамида и лакосамида [44]. При использовании зонисамида у женщин детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения им и в течение 1 месяца после его отмены [14, 44]. Экспериментально показано, что лакосамид может вызвать поражение нервной системы плода, отставание в развитии и поведенческие изменения у новорожденных особей и детенышей крыс, т.е. обладает нейротоксическим действием [21].
Известно, что тератогенное действие усугубляется дефицитом фолиевой кислоты, который может быть результатом низкобелковой диеты, нарушения всасывания под влиянием лекарственных препаратов, в том числе ПЭП, сопутствующих заболеваний (таких как ХПН, псориаз, анемия, гипотиреоз и др.), наследственных нарушений обмена фолатов [13, 17]. Это обусловливает необходимость определения уровня фолиевой кислоты, проведения анализа на наличие генетически обусловленного нарушения обмена фолатов, анализа активности ферментов метаболизма ПЭП в предгравидарный период [13]. В период беременности рекомендуется применение препаратов фолиевой кислоты, при наличии генетически обусловленного дефицита - назначение активных фолатов [13, 17, 34].
Для максимального снижения вероятности развития аномалий плода в период беременности наиболее эффективной является монотерапия ПЭП с минимальным тератогенным риском, показавшая наибольшую эффективность в лечении данного типа эпиприпадков [34, 43, 44]. Так, монотерапия рядом ПЭП в период беременности (таких как карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин, клоназепам и др.) не вызывает нейропсихических нарушений, расстройств аутистического спектра у детей [16, 25, 44].
Особую сложность представляет перевод пациенток при планировании беременности с одного ПЭП на другой, более безопасный. Этот вопрос должен решаться взвешиванием рисков применения ПЭП, на фоне которого уже достигнута ремиссия заболевания, на другой, эффективность и переносимость которого непредсказуемы, а наращивание дозы требует времени [14, 39, 42].
По данным большинства авторов, а также международных регистров беременности (в том числе EURAP), наименьшим тератогенным риском обладают ламотриджин, леветирацетам [14, 36, 48] и окскарбазепин, на фоне применения которых частота пороков развития составляет 2,0-2,4%, в то время как частота пороков развития без приема ПЭП - 1,1% [17]. Наибольший тератогенный риск выявлен у вальпроатов, при использовании которых вероятность развития ВПР составляет около 10% [18, 23, 42].
Список литературы
Авакян Г.Н., Авакян Г.Г. Трансформации эпилептической системы. Состояние вопроса и возможности решения проблемы // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017. Т. 9. №
С. 6-19. DOI:10.17749/2077-8333.2017.9.2.006-019.
Шнайдер Н.А., Садыкова А.В., Никулина С.Ю., Шнайдер В.А. Синдром внезапной смерти при эпилепсии // Медицина экстремальных ситуаций. 2011. № 2. С. 54-64.
Moshй S., Perucca E., Ryvlin P., Tomson T. Epilepsy: New advances. Lancet. 2015. vol. 385. P.884-898.
Шова Н.И., Сивакова Н.А., Михайлов В.А. Тревожное расстройство как фактор риска суицидальных намерений у пациентов с эпилепсией // Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. 2020.Т. 11. № 4. С. 676-686.
Lцscher W., Potschka H., Sisodiya S.M., Vezzani A. Drug Resistance in Epilepsy: Clinical Impact, Potential Mechanisms, and New Innovative Treatment Options. Pharmacol Rev. 2020. vol. 72. no. 3. P. 606-638. DOI:10.1124/pr.120.019539.
Власов П.Н. Новые возможности в фармакотерапии пациента с рефрактерной эпилепсией // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2016. Т. 8. № 4. С. 49-57. DOI: 10.17749/2077-8333.2016.8.4.049-057.
Mirza N., Appleton R., Burn S. Identifying the biological pathways underlying human focal epilepsy: From complexity to coherence to centrality. Hum. Mol. Genet. 2015. vol. 24. P. 4306-4316.
Hanaya R., Arita K. The New Antiepileptic Drugs: Their Neuropharmacology and Clinical Indications. Neurol Med Chir (Tokyo). 2016. vol. 56. no. 5. Р. 205-220.
Зенков Л. Р. Непароксизмальные эпилептические расстройства. М., 2016. С. 277.
Scheffer I.E., Berkovic S., Capovilla G., Connolly M.B. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017. vol. 58. no. 4. P. 512-521. DOI: 10.1111/epi.13709.
Власенко А.И., Дьяченко Д.Т. Влияние антиэпилептической терапии на течение беременности и профилактику развития пороков у плода // Известия российской военномедицинской академии. 2019. Т.1. № 1. С. 76-79.
Petersen I., Collings S.-L., McCrea R.L., Nazareth I. Antiepileptic drugs prescribed in pregnancy and prevalence of major congenital malformations: comparative prevalence studies. Clin Epidemiol. 2017. vol. 9. P. 95-103. DOI: 10.2147/CLEP.S118336.
Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А. Тератогенез противоэпилептических препаратов: обзор литературы и собственные наблюдения // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014. Т. 6. № 2. С. 61-70.
Котов А.С., Фирсов К.В. Эпилепсия и беременность. Клиническая лекция // РМЖ «Медицинское обозрение». 2019. Т. 11. № 1. С. 25-30.
Pennell P.B. Use of Antiepileptic Drugs During Pregnancy: Evolving Concepts. Neurotherapeutics. 2016. vol. 13. no. 4. P. 811-820. DOI: 10.1007/s13311-016-0464-0.
Маслова Н.Н., Скоробогатова В.А., Юрьева Н.В. Связь эпилепсии и расстройства аутистического спектра // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017. Т. 9. № 3. С. 54-63. DOI: 10.17749/2077-8333.2017.9.3.054-063.
Пылаева О.А., Мухин К.Ю. Актуальные вопросы безопасности и переносимости антиэпилептической терапии: акцент на применение препаратов вальпроевой кислоты (обзор литературы) // Русский журнал детской неврологии. 2019. Т. 14. № 3. С. 37-60.
Bromley R.L., Weston J., Marson A.G. Maternal use of antiepileptic agents during pregnancy and major congenital malformations in children. JAMA. 2017. vol. 318. no. 17. P. 1700-1701. DOI: 10.1001/jama.2017.14485.
Якунина А.В, Повереннова И.Е., Калинин В.А., Ненашева С.А. Опыт применения
препаратов вальпроевой кислоты у женщин с эпилепсией в период беременности // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017. № 3. [Электронный ресурс]. URL:
https://cyberleninka.ru/article/n/opyt-primeneniya-preparatov-valproevoy-kisloty-u-zhenschin-s- epilepsiey-v-period-beremennosti (дата обращения: 16.02.2021).
Амирханян М.Г. Антиэпилептическая терапия-ведущий фактор индуцированного патоморфоза эпилепсии // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2018. Т. 10. № 2. С. 5973. DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.2.059-073.
Mete M., Gurcu B., Collu F., Unsal U.U. Effects of lacosamide "a novel antiepileptic drug" in the early stages of chicken embryo development. Childs Nerv. Syst. 2016. vol. 32. no. 9. Р. 17151719.
Ушкалова Е.А. Безопасность ламотриджина у беременных и женщин детородного возраста // Трудный пациент. 2005. Т. 3. № 2. С. 12-16.
Meador K., Baker G.A., Browning N. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol. 2013. vol. 12. P. 244252.
Bjork M.H., Veiby G., Reiter S.C., Berle J.O. Depression and anxiety in women with epilepsy during pregnancy and after delivery: a prospective populationbased cohort study on frequency, risk factors, medication, and prognosis. Epilepsia. 2015. vol. 56. no. 1. P. 28-39. DOI: 10.1111/epi.12884.
Videman M., Tokariev A., Stjerna S., Roivainen R., Gaily E. Effects of prenatal antiepileptic drug exposure on newborn brain activity. Epilepsia. 2016. vol. 57. no. 2. Р. 252-262.
Galappatthy P., Liyanage C.K., Lucas M.N., Jayasekara D.TLM. Obstetric outcomes and effects on babies born to women treated for epilepsy during pregnancy in a resource limited setting: a comparative cohort study. BMC pregnancy and childbirth. 2018. vol. 18. no. 1. P. 1-11.
Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И. Неврология // Национальное руководство. 2-е изд., переработанное и дополненное. М., 2018. 414 с.
Vajda F.J., O'Brien T.J., Lander C.M., Graham J. Antiepileptic drug combinations not involving valproate and the risk of fetal malformations. Epilepsia. 2016. vol. 57. no. 7. Р. 1048-1052.
Sima I.P., Page B.P. Management of epilepsy during pregnancy: an update. Ther Adv Neurol Disord. 2016. vol. 9. no. 2. Р. 118-129. DOI: 10.1177/1756285615623934.
Tomson T. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. The Lancet Neurology. 2018. vol. 17. no. 6. P. 530-538.
Воронкова К.В., Голосная Г.С., Лемешко И.Д. Преимущества антиэпилептических
препаратов с широким спектром терапевтического действия в выборе стратегии лечения эпилепсии // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017. Т. 9. № 1. С. 79-85. DOI:
10.17749/2077-8333.2017.9.1.079-085.
Бурд С.Г., Лебедева А.В., Рублева Ю.В., Миронов М.Б. Существует ли универсальный препарат для лечения эпилепсии? // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2018. Т. 10. № 2. С. 95-103. DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.2.095-103.
Sankaraneni R., Lachhwani D. Antiepileptic drugs - a review. Pediatr Ann. 2015. vol. 44. no. 2. P. 36-42. DOI: 10.3928/00904481-20150203-10.
Weston J., Bromley R., Jackson C.F., Adab N. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016. vol. 11: cd010224.
Oropesa A.L., Floro A.M., Palma P. Assessment of the effects of the carbamazepine on the endogenous endocrine system of Daphnia magna. Environ Sci Pollut Res Int. 2016. vol. 23. no. 17. Р. 17311-17321.
Martinez Ferri M., Pena Mayor P., Perez Lopez-Fraile I., Escartin Siquier A., Martin Moro M., Forcadas Berdusan M.; en representation del registro EURAP Espana Comparative study of antiepileptic drug use during pregnancy over a period of 12 years in Spain. Efficacy of the newer antiepileptic drugs lamotrigine, levetiracetam, and oxcarbazepine. Neurologia. 2018. vol 33. no. 2. Р. 78-84. DOI: 10.1016/j.nrl.2016.05.004.
Ashtarinezhad A., Panahyab A., Shaterzadeh-Oskouei S. Teratogenic study of phenobarbital and levamisole on mouse fetus liver tissue using biospectroscopy. J. Pharm Biomed Anal. 2016. vol. 128. P. 174-183. DOI: 10.1016/j.jpba.2016.05.015.
Spagnoli C., Seri S., Pavlidis E. Phenobarbital for Neonatal Seizures: Response Rate and Predictors of Refractoriness. Neuropediatrics. 2016. vol. 47. no. 5. P. 318-326.
Авакян Г.Н., Блинов Д.В., Авакян Г.Г. Ограничения использования вальпроевой кислоты
у девочек и женщин: расширение противопоказаний в инструкции по медицинскому применению, основанное на данных реальной клинической практики // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019. Т. 11. № 2. С. 110-123. DOI: 10.17749/2077
8333.2019.11.2.110-123.
Ковалева И.Ю. Побочные эффекты антиэпилептической терапии // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017. Т. 9. № 1. С. 51-61. DOI: 10.17749/2077-8333.2017.9.1.051061.
Christensen J., Gronborg T.K., Vestergaard M. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA. 2013. vol. 309. no. 16. P. 1696-1703.
Watkins L. Valproate MHRA guidance: limitations and opportunities. Frontiers in neurology. 2019. vol. 10. P. 139.
Campbell E., Kennedy F., Russell A. Malformation risks of antiepileptic drug monotherapies in pregnancy: updated results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers. J. Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014. vol. 85. P. 1029-1034. DOI: 10.1136/jnnp-2013-306318.
Arfman I.J., Wammes-van der Heijden E.A., ter Horst P.G.J., Lambrechts D.A. Therapeutic Drug Monitoring of Antiepileptic Drugs in Women with Epilepsy Before, During, and After Pregnancy. Clinical Pharmacokinetics. 2020. vol. 59. P. 427-445.
Kцnig A., Weidauer C., Seiwert B., Reemtsma T. Reductive transformation of carbamazepine by abiotic and biotic processes. Water Res.-2016. no. 101. Р. 272-280.
Kacirova I., Grundmann M., Brozmanova H. Concentrations of carbamazepine and carbamazepine-10,11-epoxide in maternal and umbilical cord blood at birth: Influence of coadministration of valproic acid or enzyme-inducing antiepileptic drugs. Epilepsy Res. 2016. vol. 122. Р. 84-90.
Nunes T., Rocha J., Falcдo A. Steadystate plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics and tolerability of Eslicarbazepine acetate and oxcarbazepine in healthy volunteers. Epilepsia. 2013. vol. 54. P. 108-116.
Муфазалова Н.А. Нежелательные лекарственные реакции противоэпилептических средств. Леветирацетам (Леветинол) // Международный журнал экспериментального образования. 2016. № 10-1. С. 151-153.
Жидкова И.А. Управление нежелательными явлениями, возникающими на фоне приема перампанела // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014. Т. 6 № 5. С. 13-15.
Жидкова И.А. Безопасность и переносимость эсликарбазепина ацетата // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2015. № 7. С. 11-12.