Материал: Обмен нуклеопротеинов

Окисленный тиоредоксин вновь восстанавливается при участии тиоредоксинредуктазы за счёт НАДФН2 в присутствии витамина В12.

Образовавшиеся дезоксирибонуклеозиддифосфаты при участии киназ превращаются в дезоксирибонуклеозидтрифосфаты.

Таким образом, с участием рибонуклеозидредуктазы и киназ образуются три нуклеотида - dАТФ, dГТФ и dЦТФ.

Четвертый нуклеотид – dТТФ - синтезируется более сложным путём из УМФ. УМФ по вышеописанной схеме превращается в dУМФ, который под действием тимидилатсинтазы метилируется с образованием dТМФ. Донором метильной группы в этой реакции является метилентетрагидрофолиевая кислота, которая превращается в дигидрофолиевую кислоту.

Образовавшаяся дигидрофолиевая кислота восстанавливается при участии дигидрофолатредуктазы и НАДФН2 в тетрагидрофолиевую кислоту.

9.4.3. Регуляция биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов

Регуляция биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов осуществляется по механизму обратной связи - УТФ является аллостерическим ингибитором карбамоилфосфатсинтетазы II. Этот механизм предотвращает избыточный синтез всех пиримидиновых нуклеотидов, так как они образуются из УМФ.

9.4.4. Ингибиторы биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов

Ингибиторы биосинтеза дезоксирибонуклеотидов широко используются в химиотерапии злокачественных опухолей, так как

при этом становится невозможной репликация ДНК и деление клетки.

11

Наиболее часто с этой целью применяют ингибиторы тимидилатсинтазы и дигидрофолатредуктазы, блокирующие синтез дТМФ.

Ингибитором тимидилатсинтазы является 5-фторурацил (5-

фтордезоксиуридин), являющийся структурным аналогом тимина и

уридинмонофосфат (F-dУМФ) – структурный аналог тимидиловой кислоты, который конкурентно ингибирует тимидилатсинтазу.

Ингибиторами дигидрофолатредуктазы служат структурные аналоги фолиевой кислоты - аминоптерин и метотрексат. В результате конкурентного ингибирования дигидрофолатредуктазы ДГФК не восстанавливается в ТГФК и, следовательно, не образуется метилен–ТГФК – донатор метильной группы в тимидилатсинтазной реакции. Следует отметить, что ингибиторы синтеза дезоксирибонуклеотидов являются токсичными не только для опухолевых клеток, но и для всего организма, поскольку они блокируют синтез ДНК и в здоровых тканях. Однако на опухолевые клетки они действуют сильнее, так как последние быстро пролиферируют и поэтому нуждаются в значительно большем количестве ДНК, чем обычные клетки.

9.5. Витамины, участвующие в синтезе нуклеотидов

9.5.1.Фолиевая (птероилглутаминовая) кислота (витамин Вс, М)

Фолиевая кислота была выделена в 1941 году из зелёных листьев растений, в связи с чем получила своё название (folium – лист). Ранее в эксперименте на цыплятах и обезьянах были обнаружены факторы, предупреждающие и устраняющие у них развитие анемии. Эти факторы получили название витамина Вс (chicken – цыплёнок) или витамина М (monkey – обезьяна), которые оказались идентичными фолиевой кислоте, выделенной из листьев.

Фолиевая кислота состоит из трех структурных единиц:

Птеридина,

Парааминобензойной кислоты (ПАБК),

Глутаминовой кислоты.

12

Фолиевая кислота – порошок жёлтого цвета без запаха и вкуса, слабо растворимый в воде и нерастворимый в органических растворителях. Устойчивость фолиевой кислоты к переработке пищевых продуктов невелика - при варке овощей её потери достигают 70 – 90%, при жарении мяса95%.

Источниками фолиевой кислоты являются продукты растительного и животного происхождения: зелёные листья, свежие овощи, мясо, печень, почки. Помимо этого, она синтезируется микрофлорой кишечника.

Суточная потребность в фолиевой кислоте для взрослого человека составляет 200 мкг.

Превращения в организме.

Фолиевая кислота (ФК) частично в энтероцитах, но преимущественно в печени восстанавливается за счёт НАДФН2 и фолатредуктазы в дигидрофолиевую кислоту (ДГФК), которая затем при участии дигидрофолатредуктазы и витамина В12 превращается в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК).

ТГФК является активной формой витамина и в таком виде депонируется в печени.

Биологическая роль.

Участие фолиевой кислоты в биохимических процессах реализуется через её активную форму - ТГФК (тетрагидрофолиевую или фолиновую кислоту), которая является коферментом трансфераз, осуществляющих перенос различных одноуглеродных групп.

К одноуглеродным группам, переносимым этими ферментами,относятся:

-метенильная = СН-

-оксиметильная –СН2ОН

-формиминовая - СНNН

Производные ТГФК обеспечивают образование пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, а, следовательно, синтез нуклеиновых кислот и белков, участвуют в синтезе холина и креатина, обмене аминокислот и др. Наиболее изучены и важны для организма реакции с участием формил-, метенил- и метилен-ТГФК.

13

Формил-ТГФК и метенил-ТГФК являются источниками углеродных атомов при формировании пуринового кольца АМФ и ГМФ. Помимо этого формил-ТГФК принимает участие в образовании формилметионина – аминокислоты, с которой начинается сборка полипептидных цепей в процессе трансляции.

Метилен-ТГФК поставляет метильную группу для биосинтеза тимидиловых нуклеотидов (тимидилатсинтазная реакция), холина и креатина, а также участвует в синтезе и распаде глицина и серина.

Причины и проявления недостаточности.

Недостаточность фолиевой кислоты встречается редко, так как помимо поступления с пищевыми продуктами она синтезируется микрофлорой кишечника в количествах, достаточных для удовлетворения потребностей организма.

Причинами недостаточности могут быть алиментарный дефицит, энтериты, приём сульфаниламидных препаратов (структурных аналогов ПАБК), подавляющих жизнедеятельность микрофлоры кишечника, а также заболевания печени, при которых нарушается превращение витамина в его активную форму – ТГФК.

Потребность в фолиевой кислоте возрастает во время беременности и составляет 600 мкг вместо обычной дозы - 200 мкг.

Основные проявления недостаточности фолиевой кислоты обусловлены нарушением синтеза нуклеиновых кислот и белков. Вследствие этого в наибольшей степени страдают быстро делящиеся клетки кроветворной ткани и желудочно-кишечного тракта.

Основным клиническим проявлением недостаточности фолиевой кислоты является мегалобластическая (макроцитарная) гиперхромная анемия.

В клетках костного мозга нарушается тимидилатсинтазная реакция и синтез ДНК, а следовательно и эритропоэз. В крови появляются незрелые клетки – мегалобласты, имеющие большие размеры и повышенное содержание гемоглобина. Значительная часть клеток-предшественников эритроцитов разрушается в костном мозге и в крови содержание эритроцитов резко снижается.

Помимо этого могут развиться стоматиты, гастриты, энтериты.

Антивитамины фолиевой кислоты (антифолаты).

К антифолатам относятся структурные аналоги фолиевой кислоты – сульфаниламидные препараты, аминоптерин, метотрексат

14

Сульфаниламидные лекарственные препараты являются производными сульфаниламида (белого стрептоцида) - структурного аналога парааминобензойной кислоты, входящей в состав фолиевой кислоты.

Они используются как бактериостатическое средство для лечения разнообразных инфекционных болезней. Клетки болезнетворных бактерий используют ПАБК для синтеза фолиевой кислоты и соответствующих коферментов, обеспечивающих их жизнедеятельность. При поступлении в бактериальные клетки сульфаниламиды конкурентно ингибируют ферменты, участвующие в синтезе фолиевой кислоты из ПАБК. Помимо этого эти ферменты могут использовать в качестве псевдосубстрата сульфаниламиды, в результате чего образуется аналог фолиевой кислоты,

содержащий вместо ПАБК сульфаниламидный компонент. Полученное соединение не способно входить в состав коферментов и обеспечивать жизнедеятельность бактерий.

На организм человека сульфаниламиды не оказывают такого действия, так как он получает готовую фолиевую кислоту. Однако при приеме сульфаниламидов следует учитывать возможность подавления ими жизнедеятельности микрофлоры кишечника.

Аминоптерин и метотрексат являются структурными аналогами фолиевой кислоты. Аминоптерин в четвертом положении вместо карбонильной группы содержит аминогруппу, а метотрексат представляет собой 10-метиламиноптерин.

Эти соединения конкурентно ингибируют дигидрофолатредуктазу и блокируют синтез дТМФ, а, следовательно, ДНК и белка. Они используются в химиотерапии онкологических заболеваний.

9.5.2. Витамин В12 (кобаламин, антианемический витамин)

Химическая структура. Витамин В12 является одним из самых сложных по структуре витамином. Его эмпирическая формула -

С63Н88N14О14РСо.

15