Генетические характеристики НЭО толстой кишки
Несмотря на большой поток информации о генетическом профилировании нейроэндокринных опухолей, исследования НЭО толстой кишки носят фрагментарный характер. Это связано как с низкой частотой заболевания, так и с ограниченным объёмом биологического материала. Доступные данные по исследованию НЭО аппендикса фокусируются на бокаловидноклеточных карциноидах, в которых отмечено отсутствие мутаций в KRAS, BRAF, TP53, SMAD4 и генах mismatch- репарации, обычно встречающихся в карциномах [41]. Только в одном исследовании сравнили профиль НЭО аппендикса (n=3) с бокаловидноклеточными карциноидами с (n=9) и без (n=4) карциномного компонента. Из 379 исследованных онко-ассоциированных генов не было зарегистрировано мутаций только в образцах НЭО червеобразного отростка [42; 43]. С молекулярной точки зрения НЭО толстой кишки сходны с колоректальной аденокарциномой. Для них также были описаны драйверные мутации в APC, KRAS, BRAF и TP53 и возникновение микросателлитной нестабильности [44]. Тем не менее НЭО толстой кишки отличается от НЭО других локализаций пониженной экспрессией Rb и избыточной экспрессией р16 и Bcl-2 [45]. В случае смешанных аденонейроэндокринных карцином, два компонента опухоли имеют основной набор мутаций, но различаются по менее распространенным генетическим аберрациям. Это указывает на общее происхождение с ранним разделением железистых и нейроэндокринных компонентов во время онкогенеза [42; 45]. В исследовании Mitsuhashi K. и соавт. ректальные НЭО продемонстрировали отсутствие микросателлитной нестабильности и мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF и PIK3CA; а также была выявлена ассоциация между инвазией в лимфатические узлы, CpG- метилированием и экспрессией miR-885-5p, что характерно и для рака толстой кишки без НЭО-компонента [23]. Наконец, полногеномное секвенирование шести метастазов в печень от одного и того же пациента показало, что 11 из 18 соматических мутаций были идентифицированы во всех образцах, включая известные онко-ассоциированные гены HSPG2, SERPINF2 (ремоделирование внеклеточного матрикса) и SMARCA1 (ремоделирование хроматина) [15].
Рис. 1. Алгоритм лечения НЭО толстой кишки
Лечение. Хирургическое лечение по-прежнему является основным методом радикального лечения НЭО толстой кишки. Хиpуpгическая тaктикa oпределяется лoкализацией и размеpами oбразoвания, стетенью и глубинoй инвaзии, наличием или отсутствием метaстазов [1]. Схемa и длительность лечения зависят от биолoгических характеристик опухoли (рис. 1).
Недавно было проведено исследование, результаты которого показали, что комбинация стрeптoзотoцина с дoксoрубицином вызывает голный oпухолевый oтвет у 69% бoльных, а шмбинация стрeптoзотoцина с фтoрурaцилом эффeктивна тольш у 45% бoльных [21; 37]. Стрептозотоцин с доксорубицином обычно назначают при высокодифференцированных НЭO, при низкодифференцированных более эффективны цисплaтин и этопозид (полный опухолевый ответ достигается у 67% больных) [37]. Показания к химиотерапии должны быть четко определены. Это обусловлено, во-первых, большой токсичностью химиопрепаратов, а во-вторых, наличием других прeпаратов со значительно меньшей токсичностью [2; 5; 7; 12].
Для биотерапии характерно использование аналогов соматостатина - октреотида обычного или пролонгированного типа (сандостатин ЛАР, соматулин, ланреотидаутогель), а также альфа-интерферонов. Рекомендовано использование интерферона при высокодифференцированных НЭО толстой кишки в качестве второй линии терапии после химиотерапии. Применение такой схемы позволило получить опухолевый ответ в 77% случаев [32; 34]. Также возможна комбинация интерферона и аналогов соматостатина, которая целесообразна при клинически манифестированных формах НЭО толстой кишки. Так как пациенты с НЭО толстой кишки в небольшом проценте случаев могут страдать от осложнений, вызванных синдромом гормональной гиперпродукции, то особое место в терапии функционально активных опухолей занимает аналог природного соматостатина - октреотид [2; 7; 14; 24]. Большинством авторов признано, что аналоги соматостатина в обычных дозах замедляют рост нейроэндокринных опухолей, а также позволяют добиться значительного клинического улучшения на период от 6 до 12 месяцев [11; 45]. Значимым является использование аналогов соматостатина для профилактики карциноидного криза во время операции, а также при нефункционирующих НЭО G1 толстой кишки с метастатическим поражением печени. Определенный интерес представляет депо-форма октреотида - сандостатин (LAR). Кроме удобства применения, он имеет преимущества перед обычным сандостатином за счет поддержания непрерывной концентрации препарата в организме [22; 25; 37; 39; 40].
В последние годы широкое применение получила радионуклидная терапия октреосканом, при которой используются высокие кумулятивные дозы радиоактивного октреоскана - 20 Gbq, подавляющего секрецию гормонов и оказывающего антипролиферативный эффект [9; 33; 41].
Прогноз. Наиболее благоприятный прогноз из группы НЭО толстой кишки характерен для опухолей червеобразного отростка, что связано с меньшим процентом метастазирования [9; 40]. Способность образовывать метастатические очаги в отдаленных органах четко коррелирует с размерами опухоли. Метастазы НЭО толстой кишки встречаются в 4-18% случаев [36; 42]. Метастазы в регионарных лимфатических узлах (44%) довольно часто обнаруживаются уже при постановке первичного диагноза [19; 21; 23].
Наглядной иллюстрацией к этой статистике служат результаты метаанализа, проведенного для 41 553 пациентов с НЭО толстой кишки [6; 28] (рис. 2).
Рис. 2. Частота встречаемости первичных нейроэндокринных опухолей толстой кишки
В целом, по сообщениям разных авторов, 5-летняя выживаемость пациентов с НЭО ободочной кишки сoставляет 62% [13; 45]. Отягчающим прoгностическим фактором для таких пациентов является пoвышенный риск (30-50%) развития мeтахрoнной некарциноидной опухoли (чаще аденокарциномы). Вoзможно также сочетание НЭO с аденoматозными пoлипами толстой кишки [7; 22; 25].
Прoгностическими фaктopaми считаются рaзмеры опухоли бoлее 2 см, глубина инвaзии, наличие изъязвлeний, кровотечений, дифферeнцирoванность oпухoли [1; 4; 5; 7; 8; 11; 23]. Кoмплeксная оценка этих пoказателей позвoляет вьіделять группы пациентов с рaзличным прогнозом для выбора адекватного лечения.
В настоящее время ведется активный поиск новых факторов прогноза, с помощью которых в ближайшее время можно будет с высокой степенью достоверности предсказывать эффективность той или иной схемы лечения. С одной стороны, анализируется значимость клинических и патоморфологических характеристик, а с другой - молекулярных и генетических параметров НЭО толстой кишки [45].
Список литературы
1. Трифанов В.С., Кит О.И., Колесников Е.Н., Карнаухов Н.С., Тимошкина Н.Н., Непомнящая Е.М., Гудцкова Т.Н., Мещерякова М.Ю. Клинико-иммуногистохимический анализ нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы // Современные проблемы науки и образования. 2019. №3. URL: http://stience-educatюn.m/m/artide/view?id=28865.
2. Oberg K., Modlin I.M., De Herder W. Consensus on biomarkers for neuroendocrine tumour disease. Lancet Oncology. 2015. vol. 16. no.9. P.435-446. doi:10.1016/S1470-2045(15)00186-2
3. Кит О.И. Нейроэндокринные, клинические и морфологические аспекты рака желудка. Новочеркасск: Издательство «Лик», 2014. 224 с.
4. Тимошкина Н.Н., Водолажский Д.И., Ефимова И.Ю., Петрусенко Н.А., Маслов А.А., Бурцев Д.В., Николаева Н.В. Исследование CpG-метилирования промоторных участков генов APC, CDH13, MLH1, MGMT, P16, RASSF1A при метастазирующем раке толстой кишки // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2017. № 3-2 (195-2). С. 111-117.
5. Кит О.И., Водолажский Д.И., Двадненко К.В., Ефимова И.Ю., Олейникова Е.Н., Олейников Д.Д., Тимошкина Н.Н. Аберрантное метилирование промоторных участков генов APC, CDH13 и MGMT у больных колоректальным раком // Сибирский онкологический журнал. 2016. Т. 15. №2. С. 48-55.
6. Mitsuhashi K., Yamamoto I., Kurihara H., Kanno S., Ito M., Igarashi H., Ishigami K., Sukawa Y., Tachibana M., Takahashi H., Tokino T., Maruyama R., Suzuki H., Imai K., Shinomura Y., Yamamoto H., Nosho K. Analysis of the molecular features of rectal carcinoid tumors to identify new biomarkers that predict biological malignancy. Oncotarget. 2015. vol. 6. no. 26. P. 22114-22125.
7. Гилязутдинов И. А., Хасанов Р.Ш. Опухоли гормонально-зависимых и гормонопродуцирующих органов. М.: МЕДпресс-информ, 2004. 455 с.
8. Hur K., Toiyama Y., Schetter A.J., Okugawa Y., Harris C.C., Boland C.R., Goel A. Identification of a metastasis-specific MicroRNA signature in human colorectal cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2015. vol. 107. no. 3. P. 113-120.
9. Iino I., Kikuchi H., Miyazaki S., Hiramatsu Y., Ohta M., Kamiya K., Kusama Y., Baba S., Setou M., Konno H. Effect of miR-122 and its target gene cationic amino acid transporter 1 on colorectal liver metastasis. Cancer Science. 2013. vol. 104. no. 5. P. 624-630.
10. Slattery M.L., Wolff E., Hoffman M.D. MicroRNAs and colon and rectal cancer: differential expression by tumor location and subtype. Genes Chromosomes Cancer. 2011. vol. 50. no. 3. P. 196-206.
11. Tang L.H., Untch B.R., Reidy D.L., O'Reilly E., Dhall D., Jih L., Basturk O., Allen P.J., Klimstra D.S. Well-differentiated neuroendocrine tumors with a morphologically apparent highgrade component: a pathway distinct from poorly differentiated neuroendocrine carcinomas. Clinical Cancer Response. 2016. vol. 22. no. 1. P. 1011-1017.
12. Shenoy S. Goblet cell carcinoids of the appendix: tumor biology, mutations and management strategies. World Journal of Gastrointestinal Surgery. 2016. vol. 8. no. 10. P. 660-669.
13. Wen K.W., Grenert J.P., Joseph N.M., Shafizadeh N., Huang A., Hosseini M., Kakar S. Genomic profile of appendiceal goblet cell carcinoid is distinct compared to appendiceal neuroendocrine tumor and conventional adenocarcinoma. Human Pathology. 2018. vol. 77. no. 1. P. 166-174.
14. Feldman J.M., O'Dorisio T.M. Role of neuropeptides and serotonin in the diagnosis of carcinoid tumors. American Journal of Medicine. 1986. vol. 81. no.3. P. 41-48.
15. Sahnane N., Furlan D., Monti M., Romualdi C., Vanoli A., Vicari E., Solcia E., Capella C., Sessa F., La Rosa S. Microsatellite unstable gastrointestinal neuroendocrine carcinomas: a new clinicopathologic entity. Endocrine Related Cancer. 2015. vol. 22. no. 1. P. 35-45.
16. Jesinghaus M., Konukiewitz B., Keller G., Kloor M., Steiger K., Reiche M., Penzel R., Endris V., Arsenic R., Hermann G., Stenzinger A., Weichert W., Pfarr N., Klцppel G. Colorectal mixed adenoneuroendocrine carcinomas and neuroendocrine carcinomas are genetically closely related to colorectal adenocarcinomas. Modern Pathology. 2017. vol. 30. no. 4. P. 610-619.
17. Barshack A., Goldberg I., Chowers Y. Different beta-catenin immunoexpression in carcinoid tumors of the appendix in comparison to other gastrointestinal carcinoid tumors. Pathology: Response and Practice. 2012. vol. 198. no. 8. P. 531-536.
18. Neary P.C., Redmond P.H., Houghton T. Carcinoid disease: review of the literature. Diseases of the Colon and Rectum. 2017. vol. 40. no. 3. P. 349-362.
19. Bornstein-Quevedo L. Carcinoid tumors of the duodenum and ampulla of vater: a clinicomorphologic, immunohistochemical, and cell kinetic comparison. Human Pathology. 2001. vol. 32. no. 11. P. 1252-1256.
20. Bartos M., Narebski J.M., Kaczka K., Pomorski L. Colorectal carcinoid tumors own experience. Neoplasma. 2010. vol. 47. no. 6. P. 409-412.
21. Zyromski N.J., Kendrick M.L., Nagorney D.M. Duodenal carcinoid tumors: how aggressive should we be. Journal of Gastrointestinal Surgery. 2011. vol. 5. no.6. P. 588-593.
22. Burke A.P., Thomas R.M., Elsayed A.M., Sobin L.H. Carcinoids of the jejunum and ileum: an immunohistochemical and clinicopathologic study of 167 cases. Cancer. 2010. vol. 79. no. 6. P. 1086-1093.
23. Hao L., Friedman A.L., Navarro V.J. Carcinoid tumor of the common bile duct producing gastrin and serotonin. Journal of Clinical Gastroenterology. 1996. vol. 23. no.1. P. 63-65.
24. Beltsevich, D.G. Causes of recurrence of patients with chromaffin tumors. Khirurgiia. 2002. vol. 2 no. 8. P. 19-23.
25. Box, J.C. Small bowel carcinoid: review of a single institution experience and review of the literature. American Journal of Surgery. 1996. vol. 62. no. 4. P. 280-286.
26. Khetan N., Bose N.C., Arya S.V., Gupta H.O. Carcinoid tumor of the gallbladder: report of a case. Surgery Today. 2015. vol. 25. no.12. P. 1047-1049.
27. Nishigami T.,Yamada M., Nakasho K. Carcinoid tumor of the gallbladder. International Medicine. 1996. vol. 35. no. 12. P. 953-956.
28. Maitra A., Krueger J.E. Carcinoid tumors of the extrahepatic bile ducts: a study of seven cases. American Journal of Surgeon Pathology. 2010. vol. 24. no. 11. P. 1501-1510.
29. Koura A.N., Giacco G.G., Curley S.A. Carcinoid tumors of the rectum: effect of size, histopathology, and surgical treatment on metastasis free survival. Cancer. 2017. vol. 79. no. 3. P. 1294-1298.
30. Levy N.T., Rubin J., De Remee R.A. Carcinoid tumors and sarcoidosis - does a link exist. Mayo Clinic Proceedings. 2007. vol. 72. no. 2. P. 112-116.
31. Yoshikane H., Suzuki T., Yoshioka N. Duodenal carcinoid tumor: endosonographic imaging and endoscopic resection. American Journal of Gastroenterology. 2015. vol. 90. no. 4. P. 642-644.
32. Кит О.И., Дерижанова И.С., Карнаухов Н.С., Новикова И.А., Ульянова Е.П., Трифанов В.С. Скрининг нейроэндокринного компонента в раке желудка // Современные проблемы науки и образования. 2016. № 5. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=25092.
33. Fottner C., Weber M.M. Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract. Classifi cation, clinical presentation and diagnosis. Internist. 2012. vol. 53. no. 2. P. 131--144.
34. Hotz H.G., Bojarski C., Buhr H.J. Neuroendocrine colorectal tumors. Surgical and endoscopic treatment. Chirurgia. 2011. vol. 82. no. 7. P. 607--611.
35. Ansell S.M., Pitot H.C., Burch P.A. A Phase II study of high-dose paclitaxel in patients with advanced neuroendocrine tumors. Cancer. 2011. vol. 91. no. 8. P. 1543-1548.
36. Araki Y. Clinical efficacy of video-assisted gasless transanal endoscopic microsurgery (TEM) for rectal carcinoid tumor. American Journal of Gastroenterology. 2011. vol. 15. no. 4. P. 402-404.
37. Sinkre P.A., Murakata L., Rabin L. Clear cell carcinoid tumor of the gallbladder: another distinctive manifestation of von Hippel-Lindau disease. American Journal of Surgeon Pathology. 2011. vol. 25. no. 10. P. 1334-1339.
38. Schimanski C.C., Frerichs K., Rahman F. High miR-196a levels promote the oncogenic phenotype of colorectal cancer cells. World Journal of Gastroenterology. 2009. vol. 15. no. 17. P. 2089-2096.
39. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А. Нейроэндокринные опухоли: руководство. М.: ГЭОТАР-Медия, 2010. 114 с.
40. Lamarre-Clichй M., Gimenez-Roqueplo A.P., Billaud E. Effects of slow-release octreotide on urinary metanephrine excretion and plasma chromogranin A and catecholamine levels in patients with malignant or recurrent phaeochromocytoma. Clinical Endocrinology. 2012. vol. 57. no. 5. P. 629-634.
41. Clift A.K., Frilling A. Management of patients with hepatic metastases from neuroendocrine tumors. Annals of Saudi Medicine. 2014. vol. 34. no. 4. P. 279-290.
42. Koзaloglu Z., Zцrnig I., Halama N., Kaiser I., Buchhalter I., Grabe N., Eils R., Schlesner M., Califano A., Jдger D. Identification of immunotherapeutic targets by genomic profiling of rectal NET metastases. Oncoimmunology. 2016. vol. 5. no. 11. P. 121-393.
43. Frankel T.L., D'Angelica M.I. Hepatic resection for colorectal metastases. Journal Surgeon Oncology. 2014. vol. 109. no. 1. P. 2-7.
44. Eadens M.J., Grothey A. Curable metastatic colorectal cancer. Current Oncology Report. 2011. vol. 13. no. 3. P. 168-176.
45. Kopetz S., Chang G.J., Overman M.J. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. Journal of Clinical Oncology. 2009. vol. 27. no. 223. P. 677-3683.