Нейтрофилы, прикрепившиеся к базальной мембране или волокнам соединительной ткани слизистого слоя бронхов, после поглощения различных поллютантов выбрасывают содержимое нейтрофильных гранул через еще не закрытую фагоцитарную вакуоль во внешнюю среду, тем самым осуществляя незавершенный фагоцитоз. Данный феномен, названный регургитацией нейтрофилов, при сильном ее проявлении может способствовать повреждению тканей. Стимулированные нейтрофилы приводят к резкой (50-кратной) интенсификации потребления кислорода, агрегации иммуноглобулина G, что вызывает дальнейшее образование перекисей. Кроме того, агрегаты иммуноглобулинов могут приобрести свойства аутоантигенов. При затяжных приступах БА активированные при оксидативном стрессе нейтрофильные гранулоциты способствуют самоподдержанию повреждения тканей. Активация липоксигеназой производных арахидоновой кислоты, наиболее активным из которых является лейкотриен В4, также представляет определенный интерес [42].
В связи с тем что около 55% случаев БА катализируется активацией эозинофильного воспаления, а другая связана с нейтрофильным воспалением, является актуальным изучение дополнительных воспалительных профилей заболевания [43]. Эозинофильное воспаление при БА характеризуется аллергией, поздним дебютом БА, недостаточной эффективностью ингаляционных ГКС. Эозинофильное воспаление при БА проявляется Т2 эндотипом заболевания с преобладанием Th2 лимфоцитарного ответа (аллергическая БА) и / или высокой активностью врожденных лимфоидных клеток второго типа - ILC2 клеток, которые принимают участие в патогенезе как неаллергического, так и аллергического вариантов БА. Th2, ILC2 клетки повышают уровни интерлейкина 5 (IL5), играющего важную роль в формировании неконтролируемого эозинофильного воспаления в органах дыхания у больных с Т2-эндотипом БА тяжелого течения. При этом активируется созревание предшественников эозинофилов в костном мозге, происходит накопление эозинофилов в крови, эозинофильная инфильтрация легочной ткани и миграция эозинофилов в воспалительный очаг [43].
Недавними исследованиями выявлено, что нейтрофильные гранулоциты уничтожают патогенные агенты с помощью образования внеклеточных нитеобразных структур, названных внеклеточными нейтрофильными ловушками (neutrophils extracellular traps - NETs) [44]. NETs состоят из деконденсированного ядерного хроматина, который выводится во внеклеточную среду. Особенностью NETs является то, что их ядерная мембрана предельно фрагментирована и большинство гранул находится в растворенном состоянии. Это позволяет достичь прямого контакта всех компонентов (ядерные, гранулированные и цитоплазматические) с патогеном. Попадающие в данную «ловушку» бактерии и вирусы погибают посредством реализации так называемой кислородзависимой клеточной гибели (NETosis) [45; 46]. Несмотря на защитную функцию NETs, у данного феномена имеются и некоторые негативные последствия. Так, NETs, разрушая эпителий воздухоносных путей, могут содействовать утяжелению течения БА, усугублению состояния больных при развитии нейтрофильного воспаления и нарушении способности альвеолярных макрофагов уничтожать и удалять «нейтрофильные внеклеточные ловушки» [46-48].
Установлено, что нетоз осуществляется как альтернатива фагоцитозу и является контролируемым и регулируемым процессом. Образование внеклеточных нейтрофильных ловушек активируется АФК, но при данном процессе ДНК не фрагментируется, а разрушается ядерная мембрана [49]. При нетозе ядерные мембраны расщепляются на большое количество пузырьков, что приводит к смешиванию компонентов ядра и гранул нейтрофильных клеток. Для ограничения дальнейшего распространения патогена NETs формируются при поглощении нейтрофильными гранулоцитами патогенов [49]. Большинство нейтрофильных клеток обладают способностью к образованию внеклеточных ловушек, а нетоз рассматривается как один из важных механизмов врожденного иммунитета.
Образование внеклеточных нейтрофильных ловушек в русле кровеносного сосуда может привести к механическому нарушению тока крови в органах и тканях и развитию заболеваний. Вышеперечисленное указывает на то, что нетоз, с одной стороны, является успешным фактором защиты, а с другой - чрезмерное образование внеклеточных нейтрофильных ловушек может привести к развитию воспаления, нарушениям гемодинамики при недостаточности механизмов противодействия.
кислород бронхиальный астма белок
Заключение
Таким образом, литературные данные свидетельствуют о том, что до настоящего времени остаются недостаточно изученными вопросы окислительной модификации белков, нарушения пуринового обмена, внеклеточных нейтрофильных ловушек в возникновении и поддержании воспалительного процесса при бронхиальной астме, понимание которых позволит сформировать новые подходы к лечению патологии.
Список литературы
1. Здоровье населения Республики Казахстан и деятельность организаций здравоохранения в 2017 году. Стат. сборник. Астана, 2018. 354 с.
2. Reddel H.K. , FitzGerald J.M., Bateman E.D., Bacharier L.B., Becker A., Bruselle G., Buhi R., Cruz A.A., Fleming L., Inoue H., Ko F.W., Krishnan J.A., Levy M.L., Kin J., Pedersen S.E., Sheikh A., Yorgancioglu A., Boulet L.P. GINA 2019: a fundamental change in asthma management. European Respiratory Journal. 2019. № 53. 7 p.
3. D'Amato G., Pawankar R., Vitale C., Lanza M., Molino A., Stanziola A., Sanduzzi A., Vatrella A., D'Amato M. Climate change and air pollution: effects on respiratory allergy. Allergy, Asthma and Immunology Research. 2016. № 8(5). P. 391-395.
4. Koloskova O.C., Bilous N.M., Mikaluk L.V. Indices of exhaled breath condensate in children with bronchial asthma under the deletion polymorphism of genes GSTT1 and GSTM1. European Journal of Medicine. 2014. vol. 5. № 3. P. 149-154.
5. Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Борисова Т.П. Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания // Теоретична медицина. 2018. №8. С. 783-796.
6. Лущак В.И. Окислительный стресс и механизмы защиты от него // Биохимия. 2001. Т.66. №5. С. 592-609.
7. Полоников А.В., Иванов В.П., Богомазов А.Д., Солодилова М.А. Генетикобиохимические механизмы вовлеченности ферментов антиоксидантной системы в развитии бронхиальной астмы // Биомедицинский журнал. 2015. Т. 61. №4. С. 427-439.
8. Полунина Е.А., Севостьянова И.В. Состояние системы «свободнорадикальное окисление - антиоксидантная защита» у больных бронхиальной астмой // Новая наука: Современное состояние и пути развития. 2016. №9. С. 28-30.
9. Проворотов В.М., Будневский А.В., Филатова Ю.И., Перфильева М.В. Антоксидантная терапия при бронхиальной астме // Клиническая медицина. 2015. Т.93. № 8. С. 19-22.
10. Фархутдинов У.Р., Фархутдинов Ш.У. Эффективность церулоплазмина у больных бронхиальной астмой // Терапевтический архив. 2012. № 12. С. 45-48.
11. Dutt H.K., Gaur S., Kumar A., Gosmani S. Oxidative stress in bronchial asthma: A clinical stydy. Gournal of Apllied Fharmaceutical Science. 2011. № 01(09). P. 145-149.
12. Соодаева С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания // Пульмонология. 2012. №1. С.5-10.
13. Joyce Brady M., Cruikshank W.W., Doctrow S.R. Antioxidant Strategies in the Treatment of Bronchial Asthma. Bronchial Asthma * Emerging Therapeutic Strategies. 2012. P. 213-230.
14. Новоселов В.И. Роль пероксиредоксинов при окислительном стресса в органах дыхания // Пульмонология. 2012. №1. С.83-87.
15. Zhu L.Y., Ni Z.H., Luo X.M., Wang X.B. Advance of antioxidants in asthma treatment. World J Respirol. 2017. № 7(1). P. 17-28.
16. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клиникобиохимические аспекты. СПб.: Издательство Медицинская пресса, 2006. 400 с.
17. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и биологических системах // Соросовский образовательный журнал. 2000. Т.6. №12. С.13-19.
18. Владимиров Ю.А., Проскурнина Е.В. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция // Успехи биологической химии. 2009. Т.49. С. 341-388.
19. Цветикова Л.Н., Будневский А.В., Проворотов В.М., Филатова Ю.И. Особенности клинического течения бронхиальной астмы на фоне ингибирования оксидативного стресса // Лечащий врач. 2017. № 2. С. 12-21.
20. Никитин А.В., Золотарева М.А. Роль ферментативной активности в формировании окислительного стресса у больных бронхиальной астмой (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. 2013. Т.ХХ. № 2. С. 165-169.
21. Соодаева С.К., Никитина Л.Ю., Климанов И.А. Механизмы развития оксидативного стресса под воздействием аэрополлютантов окружающей среды: потенциал средств антиоксидантной защиты // Пульмонология. 2015. Т. 25. № 6. С. 736-742.
22. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. Методические рекомендации: СПб, 2000. 103 с.
23. Муравлёва Л.Е., Молотов-Лучанский В.Б., Клюев Д.А. Окислительная модификация белков: проблемы и перспективы исследования // Фундаментальные исследования. 2010. № 1. С.74-78.
24. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В., Афанасьева Е.Ю., Колосов В.П. Воспалительный паттерн слизистой оболочки бронхов у больных с бронхиальной астмой с гиперреактивностью дыхательных путей на гипоосмолярный стимул // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016. № 4. С.542-546.
25. Толочко З.С., Спиридонов В.К. Окислительная модификация белков в крови крыс при повреждении капсаицин-чувствительных нервов и изменении уровня оксида азота // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2010. Т. 96. № 1. С.77-84.
26. Davies M.J. The oxidative envoironment and protein damage. Biochim Biophys Acta. 2005. vol. 1703. № 2. P.93-109.
27. Лисица А.В., Соодаева С.К., Климанов И.А., Аверьянов А.В. Оксидативный стресс в патогенезе бронхиальной астмы: метод коррекции с помощью ингаляции фосфолипидных наночастиц // Клиническая медицина. 2014. №10. С.45-51.
28. Frew A.J. Asthma biomarkers and drug trials. J. Allergy Clin. Immunol. 2002. № 3. P.109210.
29. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Зиновьев С.В., Бородин Е.А., Ушакова Е.В., Макарова Г.А., Перельман Ю.М. Особенности бронхиального воспаления у больных бронхиальной астмой с гиперреактивностью дыхательных путей на холодовой и осмотические триггеры // Бюллетень сибирской медицины. 2017. №16(2). С. 159-169.
30. Babusikova E. Jurecekova J., Evinova A., Jesenak M., Dobrota D. Oxidative Damage and Bronchial Asthma. Respiratory Diseases. 2012. no.1. P.151-176.
31. Kudo M., Ogawa E., Kinose D., Haruna A., Takahashi N., Tanabe N., Marumo S., Hoshino Y., Hirai T., Sakai H., Muro S., Mishima M. Oxidative stress induced Interleukin* 32 mRNA expression in human bronchial epithelial cells. Respiratory Research. 2012. № 13 (1). P.19.
32. Волков В.Т. Спорные вопросы изучения бронхиальной астмы. Поиски альтернативного решения проблемы // Сибирский медицинский журнал. 2003. Т.38. № 3. С.812.
33. Курбанов А.К., Амонова Д.Э. Значение пуринового обмена при бронхиальной астме // Пульмонология. 2004. № 4. С.44-52.
34. Муравлёва Л.Е., Молотов-Лучанский В.Б., Турмухамбетова А.А., Клюев Д.А., Демидчик Л.А. Пурины в плазме крови больных с хронической обструктивной болезнью легких различной формы и степени тяжести // Международный журнал экспериментального образования. 2013. № 10(2). С. 263-266.
35. Kreda S.M., Seminario-Vidal L., Heusden C.A., O'Neal W., Jones L., Boucher R.C., Lazarowski E.R. Receptor-promoted exocytosis of airway epithelial mucin granules containing a spectrum of adenine nucleotides. J. Physiol. 2010. № 588. P. 2255-2267.
36. Aherne C.M, Kewley E.M, Eltzschig H.K. The resurgence of A2B adenosine receptor signaling. Bochim Biophys Acta. 2011. vol. 1808. № 5. P. 1329-1339.
37. Смирнова Л.Е., Кирилина В.М., Федин А.Н., Кривченко А.И. Влияние низких концентраций аденозина и гистамина на сокращения мышц трахеи и бронхов // Ученые записки Петрозаводского государственного университета. 2015. №4. С. 12-17.
38. Ciepiela O., Ostafin M., Demkow U. Neutrophils in asthma-A review. Respir. Physiol. Neurobiol. 2015. vol. 209. P.13-16.
39. Куртуков Е.А., Рагино Ю.И. Потенциальные биохимические маркеры хронического бронхита и бронхиальной астмы. Современное состояние проблемы // Сибирский научный медицинский журнал. 2019. №36(3). С. 5-13.
40. Куликов Е.С., Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Деев И.А., Селиванова П.А., Федосенко С.В., Кириллова Н.А. Молекулярные механизмы тяжелой бронхиальной астмы // Молекулярная медицина. 2013. № 2. С. 24-32.
41. Bradding P., Green R. Subclinical phenotypes of asthma. Cur. Opin Allergy Clin. Immunol. 2010. № 10(1). P. 9-54.
42. Douwes J., Gibson P., Pekkanen J., Pearce N. Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms. Thorax. 2002. vol. 57. № 7. P.643-648.
43. Ненашева Н.М., Авдеев С.Н., Емельянов А.В., Ильина Н.И., Федосенко С.В. Реслизумаб в лечении больных тяжелой бронхиальной астмой эозинофильного фенотипа // Пульмонология. 2017. №27(4). С. 515-528.
44. Gounni A.S., Lamkhioued B., Koussih L., Ra C., Renzi P.M., Hamid Q. Human neutrophils express the high-affinity receptor for immunoglobulin E (Fc epsilon RI): role in asthma. FASEB J. 2001. vol. 15. № 6. P.940-949.
45. Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C., Fauler B., Uhlemann Y., Weiss D.S., Weinrauch Y., Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004. vol. 303. № 5663. P.1532-1535.
46. Занин С.А., Фирсова В.Н., Кадомцев Д.В., Пасечникова Е.А., Прусова А.А., Шаров М.-Д.А., Демченко К.П., Личманова Д.В., Фисан Т.И., Читанава Т.В., Занина Е.С. Некоторые аспекты этиопатогенеза вирус-индуцированной бронхиальной астмы у детей // Современные проблемы науки и образования. 2017. №6.
47. Robb C.T., Regan K.H., Dorward D.A., Ross A.G. Key mechanisms governing resolution of lung inflammation. Seminars in Immunopathology. 2016. № 38(4). P.425-448.
48. Liu T., Wang F-P., Wang G., Mao H. Role of Neutrophil Extracellular Traps in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Chinese Medical Journal. 2017. № 130 (6). P.730-736.
49. Коротина О.Л., Генералов И.И. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, функции // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2012. № 4. С.23-32.