ТИРОЗИНАЗА

Для меланоцитов характерен содержащий медь и чувствительный к ультрафиолету фермент — тирозиназа (TYR) (тирозин гидроксилаза), катализирующая превращение тирозина в ДОФА. Недостаточность тирозиназы или её блокирование в меланоцитах приводит к развитию разных форм альбинизма.

МЕЛАНОСОМЫ

Тирозиназа после синтеза на рибосомах гранулярной эндоплазматической сети поступает в комплекс Гольджи, где “упаковывается” в пузырьки, которые затем сливаются с премеланосомами. Меланин образуется в меланосомах.

ДОФА окисляется под действием ДОФА-оксидазы и в ходе последующих химических реакций превращается в меланин. Гистохимическая реакция на ДОФА позволяет идентифицировать меланоциты среди других клеток кожи.

МЕЛАНИН

Длинные отростки меланоцитов уходят в шиповатый слой. По ним транспортируются меланосомы, содержимое которых (меланин) выделяется из меланоцитов и захватывается кератиноцитами. Здесь меланин подвергается деградации под действием ферментов лизосом (рис. 16-4). Меланин защищает подлежащие структуры от воздействия ультрафиолетового излучения. Приобретение загара свидетельствует об усилении выработки меланина под влиянием ультрафиолета. В коже человека присутствуют меланины двух типов — эумеланин (чёрный пигмент) и феомеланин (красный пигмент). Эумеланин — фотопротектор, феомеланин, наоборот, может способствовать ультрафиолетовому повреждению кожи вследствие образования свободных радикалов в ответ на облучение. Люди с рыжими волосами, светлыми глазами и кожей содержат преимущественно феомеланин в волосах и коже, характеризуются сниженной способностью вырабатывать эумеланин, приобретают слабый загар и подвержены риску переоблучения ультрафиолетом.

Структура меланосомы коррелирует с типом продуцируемого меланина. Эумеланосомы имеют форму эллипса и содержат фибриллярный матрикс. Форма феомеланосом варьирует (преобладает округлая форма); феомеланосомы содержат везикуло-глобулярный матрикс. В развитии меланосом различают 4 стадии (рис. 16-5). Стадия I соответствует ранней организации матрикса в меланосоме. На стадии II матрикс уже организован, но без формирования меланина (эумеланосомы), тогда как в феомеланосомах на этой стадии меланин уже сформирован. На стадии III происходит накопление меланина. На стадии IV меланосомы полностью заполнены меланином. В патологических условиях (например, при меланомах) этот упорядоченный процесс нарушается, так, тирозиназа может быть активирована уже на стадии I, и меланин может запасаться в органелле как «гранулярный тип» без фибриллярного или везикуло-глобулярного матрикса. Эти гранулярные меланосомы содержат эумеланин.

Различий в биогенезе меланосом меланоцитов эпидермиса и волосяного фолликула различий нет. Так, в фолликулах чёрных волос меланоциты содержат наибольшее количество эумеланосом, содержащих фибриллярный матрикс. В светлых волосах меланосомы слабо меланизированы, многие меланосомы содержат только матрикс. Феомеланосомы рыжих волос содержат везикулярный матрикс, но меланин распределён неравномерно, в виде пятен. И эумеланогенные, и феомеланогенные меланосомы могут сосуществовать в одной клетке.

МЕЛАНОТРОПИНЫ

Меланоциты — мишени меланотропинов (меланоцитстимулирующих гормонов, МСГ, производных проопиомеланокортина) (см. также главу 9), стимулирующих миграцию меланосом в отростки меланоцитов и передачу меланина кератиноцитам. -Меланотропин (-МСГ) регулирует в коже соотношение эумеланина и феомеланина. В частности, -МСГ стимулирует синтез эумеланина в меланоцитах. Связывание -МСГ со своим рецептором MC1R в меланоците запускает сигнальный каскад, активирующий аденилатциклазу, увеличивающий внутриклеточный цАМФ и индуцирующий активность тирозиназы. MC1R состоит из 317 аминокислот, имеет наибольшее сродство к МСГ и адренокортикотропному гормону (АКТГ). Экспрессия MC1R регулируется транскрипционным фактором MITF-M, способствующим транскрипции генов тирозиназы. Полиморфизм MC1R связан с пигментацией кожи и волос. Мутации MC1R, вызывающие снижение или утрату функции меланоцитов, обусловливают более светлую пигментацию кожи и волос, увеличивают риск развития меланомы и немеланомных форм рака кожи. При меланоме выявлена мутация Asp84Glu рецептора MC1R.

Специфический белок агути блокирует действие меланотропинов через рецепторы меланокортинов (MC1R), что способствует уменьшению выработки эумеланина.

Меланома — злокачественная опухоль, происходящая из меланоцитов. Большинство меланом имеет тёмно-коричневый или чёрный цвет, в некоторых случаях меланомы могут быть красными, синими, существование непигментированных (амеланотических) меланом требует внимательного исследования любых узелковых образований, возвышающихся над кожей. Факторы риска — светлый цвет кожи, в которой под действием солнечных лучей легко возникает эритема, но не загар; светлые глаза, белые или рыжие волосы; солнечные ожоги I степени; данные анамнеза о наличии злокачественной меланомы у прямых родственников; врождённый волосяной невус или пигментная ксеродерма.

ТРАНСКРИПЦИОННЫЙ ФАКТОР MITF-M

Для дифференцировки и функционирования меланоцитов необходим транскрипционный фактор MITF-M. MITF (Microphtalmia-associated Transcription Factor) — основный белок, содержащий домены «спираль-поворот-спираль» и «лейциновой застёжки», значим для развития и функционирования клеток, в том числе меланоцитов и пигментных клеток сетчатки, а также тучных клеток и остеокластов. MITF существует в виде различных изоформ; изоформа MITF-M (M_r 46,9 кД) экспрессируется исключительно в меланоцитах и клетках меланом. Молекула MITF имеет C-конец, содержащий богатый серином участок, и домен транскрипционной активации, различающийся у разных изоформ по аминокислотному концу. N–конец в MITF-M кодируется меланоцит-специфичным экзоном 1 (экзон 1M); он экспрессируется исключительно в меланоцитах. Область промотора MITF-M содержит CREB-, SOX10-, PAX3- и LEF-1-связывающие участки, которые способствуют транскрипции гена, взаимодействуя с соответствующими регуляторными факторами и –катенином. Сигнальные пути, активируемые Wnt и меланоцит-стимулирующим гормоном (МСГ, MSH), стимулируют промотор MITF-M. MITF-M в кооперации с LEF-1 также содействует своей собственной транскрипции. MITF-M обеспечивает положительную регуляцию транскрипции генов TyP1 и TyP2 тирозиназы. Промоторный участок гена рецептора меланотропина MC1R связывает MITF-M, стимулируя, таким образом, экспрессию как относящихся к меланогенезу белков (MRP), так и рецепторов МСГ. MITF-M не только регулирует выработку меланогенных белков на уровне РНК, но также может опосредованно влиять на посттранскрипционные и посттрансляционные этапы меланогенеза через MC1R. MITF-M выступает в роли главного регулятора системы белков, отвечающих за меланогенез (рис. 16-6). Факторы, стимулирующие меланогенез, индуцируют MITF-M, тогда как факторы, подавляющие синтез меланина, ингибируют MITF-M. MITF-M также способствует выживанию меланоцитов, стимулируя образование Bcl2.. Наряду с MITF-M, развитие и функцию меланоцитов регулируют транскрипционные факторы PAX3 и SOX10, функционирование этих трёх факторов взаимосвязано.

 Мутации MITF, PAX3, SOX10 ответственны за развитие синдрома Варденбурга. Синдром проявляется нейросенсорной глухотой и аномальной пигментацией кожи, вызван недостаточностью меланоцитов в коже и улитке.

 Синдром Варденбурга типа 2 с глазным альбинизмом (альбинизм глазной с нейросенсорной тугоухостью) — следствие мутации гена MITF и нарушения транскрипции тирозиназы. Клинически — снижение остроты зрения, фотофобия, нистагм, просвечивающие радужки, косоглазие, дальнозоркость, депигментированное глазное дно, гипоплазия жёлтого пятна, дисплазия зрительного нерва, депигментация, веснушчатость кожи, тугоухость, вестибулярная гипофункция.

 Другие подтипы синдрома Варденбурга ассоциированы с мутациями генов, кодирующих PAX3 и SOX10, оба из которых вовлечены в транскрипционную регуляцию гена MITF. Так, мутация PAX3 приводит к развитию синдрома Варденбурга типов 1 и 3. Дефект SOX10 — причина развития синдрома Варденбурга–Хиршпрунга, известного также как синдром Варденбурга типа 4, который характеризуется аганглионарным мегаколоном в дополнение к слуховым пигментным аномалиям.

 Мутация MITF, аллельная с синдромом Варденбурга, вызывает развитие синдрома Титца (синдром альбинизма-глухоты Титца). Наблюдается генерализованная гипопигментация, тугоухость, отсутствие бровей, глаза без патологии.

ВНУТРИЭПИДЕРМАЛЬНЫЕ ДЕНДРОЦИТЫ

Собственно кожа

Собственно кожа — соединительнотканная часть кожи. В ней различают сосочковый и сетчатый слои.

СОСОЧКОВЫЙ СЛОЙ

Сосочковый слой расположен непосредственно под эпидермисом (рис. 16-1, 16-1А) и представлен рыхлой волокнистой соединительной тканью. В сосочковом слое присутствуют макрофаги, фибробласты, тучные клетки; небольшие пучки ГМК, не связанные с корнем волоса. Соединительная ткань содержит ретикулиновые, коллагеновые и эластические волокна.

КОЛЛАГЕНЫ

В сосочковом слое присутствуют различные типы коллагенов. Коллагеновые волокна сосочкового слоя образованы коллагеном типа I, ретикулиновые волокна сосочкового слоя содержат коллаген типа III, базальная мембрана — коллаген типа IV (см. также главу 6). Непосредственно под эпидермисом расположена сеть образованных из коллагена типа VII якорных волокон, которые одним концом вплетаются в базальную мембрану, а другим концом закреплены в якорных пластинках (коллаген типа IV), находящихся в сосочковом слое. Якорные волокна также соединяют между собой якорные пластинки. Якорные волокна стабилизируют структуру кожи, укрепляя связь эпидермиса с подлежащей соединительной тканью (рис. 16-2).

Буллёзный эпидермолиз. Больные страдают из-за обширных пузырей на коже вследствие отслоения эпидермиса от дермы.

 Временный буллёзный эпидермолиз новорождённых (TBDN). Характерны субэпидермальные волдыри, редуцированные или аномальные якорные волокна, электроноплотные включения в кератиноцитах. Заживает спонтанно или значительно снижается в течение первого года жизни.

 Приобретённая форма (EBA) — аутоиммунное заболевание с появлением аутоантител к коллагену типа VII.

 Мутации гена коллагена типа VII (COL7A1) — причина врождённых форм буллёзного эпидермолиза.

 Дистрофический буллёзный эпидермолиз (DEB) — группа кожных заболеваний с аутосомно доминантным или аутосомно рецессивным наследованием; ультраструктурно характеризуется отделением эпидермиса, которое происходит на уровне расположения якорных волокон. Дефект COL7A1 — причина дистрофического буллёзного эпидермолиза с расщеплением эпидермиса по границе рогового слоя с зернистым слоем (EBDSC).

Эластические волокна

Эластические волокна имеют важное значение для обеспечения эластичности кожи. В соединительнотканной части кожи у женщин после 40 лет в связи с дефицитом эстрогенов уменьшается содержание эстроген-зависимой формы эластина.

СЕТЧАТЫЙ СЛОЙ

Рыхлая волокнистая соединительная ткань сосочкового слоя постепенно переходит в плотную неоформленную соединительную ткань сетчатого слоя (рис. 16-1), для которого характерно наличие коллагена типа I, обеспечивающего прочность кожи. Условная граница между этими двумя слоями собственно кожи проходит на уровне расположения концевых отделов сальных желёз.

РЕЛЬЕФ КОЖИ

Флексорные борозды ладоней и подошв проходят по линиям сгибов. Основные борозды формируются в плодном периоде, их рисунок неизменен; мелкие борозды — варьирующие — образуются позднее. Папиллярный узор подушечек пальцев кисти и стопы, оснований межпальцевых промежутков, возвышений большого пальца (thenar) и мизинца (hypothenar) образован гребешками и бороздками кожи. Папиллярный узор индивидуален и формируется к 6 месяцам плодного периода. Сравнение отпечатков пальцев (дактилоскопия) давно используется в криминалистике и судебной медицине для идентификации личности. Гребешки (папиллярные линии) соответствуют сосочкам. Выделено три основных элемента — дуга, петля, круг. Бороздки соответствуют межсосочковым промежуткам.

Существует не менее десятка генов, определяющих рисунок папиллярных узоров. Дефекты генов, их передачи и экспрессии в редких случаях приводят к хаотичности рисунка или даже к его отсутствию.

Производные кожи

Производные кожи — железы кожи (потовые и сальные), волосы и ногти.

Потовые железы

Потовые железы — простые трубчатые неразветвлённые железы. Различают эккриновые (или мерокриновые) и апокриновые потовые железы.

ЭККРИНОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

Секреторные отделы многочисленных и распространённых по всей коже эккриновых желёз расположены глубоко в сетчатом слое, на границе с подкожной клетчаткой (рис. 16-1).

СЕКРЕТОРНЫЙ ОТДЕЛ

Секреторный отдел содержит три типа клеток: тёмных, светлых и миоэпителиальных. Тёмные клетки ограничивают просвет секреторного отдела и содержат секреторные гранулы. Светлые клетки богаты митохондриями, гликогеном, расположены ближе к базальной мембране и образуют стенку межклеточных канальцев, открывающихся в просвет секреторного отдела. Миоэпителиальные клетки способствуют продвижению секрета.

Муковисцидоз: У больных в поте аномально высока концентрация Na⁺ и С1^–, что может привести к нарушению стабильности работы сердца, гипонатриемическому и гипохлоремическому метаболическому алкалозу.

ВЫВОДНОЙ ПРОТОК

Выводной проток образован двухслойным кубическим эпителием, проходит по спирали через все слои к поверхности кожи, где открывается потовой порой. Адлюминальные эпителиальные клетки выводного протока содержат множество кератиновых филаментов. Базальные клетки богаты митохондриями, имеют крупные ядра.

БРАДИКИНИН

Железы при потоотделении секретируют вазодилататор брадикинин, обладающий сосудорасширяющим действием (за исключением отдельных областей, где брадикинин вызывает сужение сосудов). Следовательно, железы участвуют в терморегуляции, влияя как на потоотделение, так и на интенсивность кровоснабжения кожи.

ИННЕРВАЦИЯ

Эккриновые потовые железы иннервируются волокнами симпатического отдела вегетативной нервной системы. При их возбуждении из варикозных расширений выделяются различные нейромедиаторы. Ацетилхолин прямо и опосредованно (через миоэпителиальные клетки) стимулирует потоотделение. VIP вызывает сопутствующую потоотделению вазодилатацию. Агонисты адренорецепторов снижают секреторную активность потовых желёз.

ГУМОРАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ

Эпителиальные клетки потовых желёз — мишени альдостерона, который стимулирует реабсорбцию Na⁺. При недостаточности альдостерона потоотделение может привести к опасной потере организмом натрия.

АПОКРИНОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

Апокриновые железы встречаются в подмышечной, паховой, перианальной областях, вокруг сосков; железы не функционируют до наступления половой зрелости, отвечают на гормональные воздействия. Железы имеют более крупные секреторные отделы, окружённые миоэпителиальными клетками. Их выводные протоки открываются в волосяную воронку выше устья выводных протоков сальных желёз. Секрет апокриновых желёз содержит больше белка, чем секрет эккриновых желёз. Апокриновые железы имеют выраженную адренергическую иннервацию. Разновидностью апокриновых потовых желёз являются железы наружного слухового прохода, выделяющие ушную серу, и железы век.

Сальные железы

Сальные железы — простые альвеолярные разветвлённые. Сравнительно короткий выводной проток открывается в волосяную воронку (рис. 16-8).

СЕКРЕТОРНЫЙ ОТДЕЛ

Клетки периферии секреторного отдела имеют плоскую форму и характеризуются низкой митотической активностью. Клетки, расположенные ближе к просвету концевого отдела, интенсивно размножаются и дифференцируются в секреторные клетки, накапливающие секреторный продукт. Далее клетки разрушаются, а продукт их секреции вместе со всеми клеточными компонентами входит в состав кожного сала. Подобный тип секреции называют голокриновым.

ФУНКЦИЯ

Железы вырабатывают кожное сало, оно обладает бактерицидным действием, смягчает кожу и придаёт ей эластичность, защищает кожу от повреждения при перегревании покровов, играет определённую роль в поддержании температуры тела.

Волосы

Внутриэпидермальные дендроциты составляют 3% всех клеток эпидермиса. В эпидермисе эти клетки расположены преимущественно в шиповатом слое. Клетки содержат ядро неправильной формы, с инвагинациями, умеренно развитую гранулярную эндоплазматическую сеть, комплекс Гольджи, небольшое количество микротрубочек и специфические гранулы в форме теннисной ракетки и с продольной исчерченностью. Маркёр внутриэпидермальных дендроцитов — гликопротеин лангерин. Эти антигенпредставляющие клетки несут на клеточной мембране белки MHC I и II класса и участвуют в иммунном ответе. Они происходят из костного мозга и относятся к системе мононуклеарных фагоцитов. Дифференцировку внутриэпидермальных дендроцитов из плюрипотентной стволовой CD34⁺‑клетки поддерживают TGF1, TNF и GM-CSF.

ОСЯЗАТЕЛЬНЫЕ ЭПИТЕЛИОЦИТЫ

Осязательные эпителиоциты расположены в базальном слое эпидермиса. Осязательные эпителиоциты синтезируют, накапливают в специфических электронно-плотных гранулах и секретируют многочисленные биоактивные вещества, участвуя в паракринной регуляции состояния кожи. Большинство из них образует контакты с афферентной нервной терминалью. Комплекс «осязательный эпителиоцит–афферентная нервная терминаль» выполняет механорецепторную функцию (см. главу 8).