Антигипертензивные средства - это лекарственные вещества, которые понижают уровень системного артериального давления (САД) и используют для лечения гипертонической болезни.
Для понимания принципов действия антигипертензивных средств необходимо уяснить механизмы регуляции САД и общие представления о патогенезе гипертонической болезни.
САД зависит от двух факторов - минутного объема кровотока (МОК), который характеризует производительность сердца как насоса, и общего периферического сопротивления сосудов (ОПС), т. е. степени напряжения артерий и артериол.
В свою очередь, МОК зависит от ударного объема (сердечного выброса) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Ударный объем (УО) регулируется силой сердечных сокращений (ССС) и венозным возвратом к сердцу (ВВ).
ОПС регулируется преимущественно нейрогенным тонусом сосудов (НТ), который задается функцией сосудодвигательного центра и связанной с ним симпатической иннервацией сосудов, а также миогенным тонусом сосудов (МТ), зависящим от внутриклеточной концентрации Са2+ в миоцитах сосудов. МТ сосудов регулируется гуморальными факторами: гормон адреналин и полипептид ангиотензин повышают его, а полипептид брадикинин, метаболит аргинина оксид азота (NO) и простагландины Е2 и I2 понижают.
Начальные стадии гипертонической болезни проявляются как вегето-сосудистая дистония (вегетоневроз). Застойный очаг возбуждения в гипоталамусе вызывает повышение активности симпато-адреналовой системы (САС), представленной симпатичексой нервной системой и адреналоцитами надпочечников. САС повышает НТ, ССС и ЧСС, что приводит к росту ОПС и МОК, проявляющемся периодическими повышениями САД. В один из эпизодов повышения САД в процесс вовлекаются почки и это приводит к повышении активности ренин-ангиотензиновой системы. Конечный результат ее активации - повышение концентрации в плазме крови ангиотензина II. Последний повышает МТ, усиливает секрецию альдостерона из надпочечников, который, действуя на почки, задерживает Nа+ и воду, увеличивает объем циркулирующей крови и повышает ВВ. Это приводит к необратимому повышению САД.
Основные направления лечения гипертонической болезни - снижение высоких уровней МОК и ОПС и предотвращение повышения этих показателей кровообращения.
Из множества групп лекарственных веществ и отдельных препаратов, снижающих ОПС и МОК, согласно современным стандартам лечения гипертонической болезни практическое применение ограничивают ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БАТР), бета-адреноблокаторами (β-АБ), антагонистами кальция (блокаторами п/з Са2+ каналов [AK]) и периферическими вазодилататорами.
К ИАПФ относят следующие препараты
Captoprilum,
Enalaprilum,
Lysinoprilum.
Выделяющийся из юкстагломерулярного аппарата почек в условиях ишемии протеолитический фермент ренин отщепляет от глобулина плазмы крови ангиотензиногена декапептид ангиотензин I, который подвергается действию АПФ. Последний отщепляет 2 аминкислотных остатка от С конца ангиотензина I и превращает его в ангиотензин II (ATII), который обладает высокой активностью. ATII взаимодействует с ангиотензиновыми рецепторами (АТР), имеющими разную локализацию. Активация АТР в миоцитах сосудов повышает их миогенный тонус и ОПС. Воздействие на кортикоциты надпочечников усиливает секрецию в кровь альдостерона, который, действуя на почки, вызывает задержку натрия и воды в организме, увеличивает ОЦК и повышает МОК. Кроме того, ATII вызывает развитие гипертрофии сердца, приводящей к сердечной недостаточности.
ИАПФ угнетают образование ATII и понижают его концентрацию в плазме крови. Поскольку АПФ разрушает брадикинин, превращая его в неактивный каллидин, ИАПФ вызывают увеличение концентрации в плазме крови брадикинина. Последний через посредство брадикининовых рецепторов вызывает высвобождение из эндотелия сосудов расслабляющих факторов, которые понижают миогенный тонус сосудов и ОПС. Действуя на почки, брадикинин угнетает реабсорбцию натрия и усиливает выведение натрия и воды из организма, понижая ОЦК и МОК. Следовательно, снижая ОПС и МОК ИАПФ обладают выраженным антигипертензивным действием. Сердечный выброс, ЧСС и почечную фильтрацию ИАПФ не изменяют.
Кроме того, ИАПФ обладают органосберегающим действием, предотвращая и вызывая обратное развитие гипертрофии сердца и улучшая функциональное состояние почек. Это делает эту группу препаратов наиболее востребованной для лечения гипертонической болезни.
Продолжительность действия каптоприла 8 часов, эналаприла - 12 часов, лизиноприла - 24 часа.
Побочные эффекты ИАПФ связаны с накоплением брадикинина.
1.Сухой кашель и бронхоспазм.
2.Головная боль.
3.Ощущение усталости.
Побочных эффектов, характерных ИАПФ лишена другая группа антигипертензивных средств - блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАТР), к числу которых относят
Losartanum,
Kandesartanum.
Эти препараты блокируют ангиотензиновые рецепторы и ослабляют влияние ATII на сосуды и надпочечники. Следствием этого является снижение ОПС, МОК и системного АД. В отличие от ИАПФ БАТР не вызывают повышения концентрации брадикинина в плазме крови. Также как и ИАПФ БАТР обладают органосберегающим действием. Продолжительность действия БАТР 12 - 24 часа.
Часто эту группу антигипертензивных средств используют в случае непереносимости из-за побочных эффектов ИАПФ.
В группу β-АБ относят следующие препараты
Anaprilinum,
Metoprololum,
Nebivololum.
Анаприлин, неселективный β-АБ, в равной степени блокирует оба подтипа β-адренорецепторов. Метопролол и особенно небиволол избирательно блокируют β1-адренорецепторы. Все перечисленные препараты лишены внутренней симпатомиметической активности
β-АБ ослабляют влияние симпатических нервов на сердце. В результате этого снижается ЧСС (автоматизм) и ССС (сердечный выброс, УО), что приводит к снижению МОК и понижению системного АД. На фоне сниженых ЧСС и ССС уменьшается потребность сердца в кислороде. В начальном периоде применения β-АБ ОПС существенно не изменяется, однако через 2 - 3 недели происходит уменьшение миогенного тонуса сосудов и ОПС. Это обусловлено ослаблением функции ренин-ангиотензиновой системы. Блокируя β1-адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек β-АБ угнетают секрецию ренина и последующее образование АТ II, понижая его концентрацию в плазме крови. Это и приводит к уменьшению ОПС. Небиволол стимулирует высвобождение из эндотелия релаксирующих факторов, что также приводит к снижению ОПС.
Продолжительность действия анаприлина 6 - 8 часов, метопролола - 12 часов, небиволола - 24 часа.
Как антигипертензивные средства β-АБ используют при сочетании гипертонической болезни с ИБС, глаукомой, хронической сердечной недостаточностью.
Применение неселективных и больших доз кардиоселективных β-АБ может приводить к развитию бронхоспазма, угнетению секреции инсулина, нарушению внутрисердечной проводимости.
Антагонисты кальция (АК) или блокаторы п/з Са2+ каналов включают следующие подгруппы и препараты:
производные фенилалкиламинов Verapamilum
производные дигидропиридина Nifedipinum
Amlodipinum
производные бензотиазепиана Diltiazem.
Все перечисленные препараты блокируют высокопороговые Са2+ каналы L-типа и ограничивают поступление Са2+ в цитоплазму миокардиоцитов и сосудистых миоцитов. В свою очередь это приводит к понижению внутриклеточной концентрации Са2+. Блокада Са2+ каналов в синусном узле вызывает снижение ЧСС, а в сократительных миокардиоцитах желудочков приводит к уменьшению ССС. Оба эти эффекта вызывают уменьшение МОК и потребления кислорода сердцем. Вызываемое АК снижение кальциевой проводимости мембран сосудистых миоцитов приводит к снижению их тонуса и ОПС. Вызываемое АК двухкомпонентное снижение (за счет уменьшения МОК и ОПС) снижение системного АД делает их надежными антигипертензивными средствами.
АК используют преимущественно для лечения гипертензий, которые сочетаются с ИБС или тахиаритмиями.
Вазодилататоры как средства, понижающие тонус сосудов и ОПС, делят на нейротропные и миотропные.
К нейротропным вазодилататорам относят
Pentaminum, ганглиоблокатор и
Prazosini hydrochloridum, альфа-адреноблокатор.
Пентамин неконкурентно блокирует Н-ХР нейронов вегетативных ганглиев и нарушает ганглионарную передачу. Празозин блокирует альфа-АР и ослабляет влияние симпатических нервов. Ослабление этих влияний снижает нейрогенный тонус сосудов и ОПС.
Миотропные вазодилататоры не влияют на симпатическую иннервацию. Миноксидил облегчает открытие К+ каналов при потенциале покоя (без деполяризации). При этом происходит гиперполяризация мембран миоцитов, деактивация п/з Са2+ каналов, расслабление миоцитов и снижение ОПС.
Натрия нитропруссид и изосорбид динитрат активируют гуанилатциклазу в цитоплазме сосудистых миоцитов, накапливается цГМФ, который активирует протеинкиназу G. Последняя понижает внутриклеточную концентрацию Са2+, нарушает взаимодействие актина и миозина и снижает ОПС.
Однако расширение артериол увеличивает сердечный выброс, ЧСС и ССС. Это приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде. В условиях возрастающей симпатической активности может увеличиваться секреция ренина, приводящая к вторичному гиперальдостеронизму, задержке натрия и воды в организме.
Эти обстоятельства ограничивают применение вазодилататоров для монотерапии гипертензий. Их обычно используют для купирования гипертонического криза, а для ситематического лечения гипертензий в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
В качестве антигипертензивных средств используют также препараты салуретиков, в частности
Hydrochlorothiazidum(тиазидные),
Spironolactonum (калийсберегающие),
Furоsemidum (петлевые).
Салуретики воздействуют на разные участки нефрона, угнетают реабсорбцию натрия и усиливают выведение натрия и воды из организма. Фуросемид и гидрохлоротиазид ингибируют транспортеры, обеспечивающие электронейтральный транспорт натрия через апикальную мембрану эпителиальных клеток канальцев. Спиронолактон - антагонист альдостерона, угнетает образование натриевых каналов в мембранах клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек. Салуретики за относительно небольшой промежуток времени обеспечивают перемещение определенного объема жидкости из кровеносных сосудов в мочевыводящие пути. В результате снижаются ОЦК, венозный приток к сердцу и МОК. При длительном применении салуретики снижают уровень натрия в миоцитах, ревертируют работу натрий/кальциевого обменника, в результате чего снижается концентрация Са2+ в миоцитах и миогенный тонус сосудов.
Салуретики, обеспечивающие объемную и гемодинамическую разгрузку сердца используют для лечения гипертензии в сочетании с гипертрофией сердца и сердечной недостаточностью.
Лечение начальных стадий гипертонической болезни возможно осуществлять с помощью одного препарата. Наиболее часто молодым назначают β-АБ, а пожилым больным чаще назначают салуретики. При нарастании симптомов заболевания используют комбинации из двух, трех и иногда четырех препаратов с разными механизмами действия: эналаприл (лозартан) + гидрохлоротиазид, метопролол + каптоприл; метопролол + амлодипин + эналаприл и т. д.
Основные направления купирования гипертонического криза сводятся к быстрому снижению ОПС и МОК (не более 20 % от исходных величин). Для этих целей используют вещества, понижающие нейрогенный тонус сосудов - пентамин и альфа-адреноблокатор урапидил. В кчестве средств, снижающих миогенный тонус сосудов, используют эналаприл (инъекционный раствор в 1 мл - 1,25 мг), нифедипин (капли внутрь), фуросемид (раствор для инъекций) и изосорбид динитрат (инъекционный раствор 0,1 % - 10 мл). Два последних препарата используют для разгрузки малого круга кровообращения.
Антигипотензивные средства - лекарственные вещества, которые повышают САД и используются для лечения разных форм сосудистой недостаточности.
Существуют три основные формы сосудистой недостаточности - обморок, коллапс и шок.
Купирование обморока - острого малокровия головного мозга - зачастую осуществляют без использования лекарственных средств.
Коллапс - разновидность сосудистой недостаточности, в основе которой лежит расширение сосудов, уменьшение ОПС и нарушение кровоснабжения органов и тканей. Различают коллапс центрального и периферического происхождения.
В основе центрального коллапса лежит угнетение функций сосудодвигательного центра, вызванное угнетающими ЦНС веществами, либо бактериальными токсинами. Поэтому основное направление купирования данной формы коллапса - повышение активности сосудодвигательного центра. Для этой цели используют оказывающие тонизирующее действие на сосудодвигательный центр препараты аналептиков
Coffeini -natrii benzoas,
Cordiaminum.
Кофеин усиливает процессы возбуждения, а кордиамин ослабляет торможение и повышает возбудимость нейронов сосудодвигательного центра.
Периферический или паралитический коллапс обусловлен нарушением функций иннервирующих сосуды симпатических нервов. Этот вариант коллапса вызывают адренонегативные средства или эндотоксины возбудителей брюшного, сыпного и возвратного тифов. Основное направление купирования периферического коллапса - имитация влияний симпатических нервов. Для этой цели используют альфа-адреномиметики
Noradrenalini hydrotartras,
Mesatonum.
Эти препараты активируют постсинаптические альфа-адренорецепторы в мембранах миоцитов сосудов, повышают их тонус и увеличивают ОПС. Однако эти препараты будут неэффективны в том случае, если периферический коллапс вызван альфа-адреноблокаторами. В этом случае сосудистый тонус можно повысить, активируя ангиотензиновые рецепторы в мембранах миоцитов сосудов. Для этого используют синтетический аналог ангиотензина II препарат
Angiotensinamidum.
Третья разновидность сосудистой недостаточности шок вызывается различными причинами - травмой, ожогами, воздействием экзогенных и эндогенных токсинов, аллергией немедленного типа, обезвоживанием организма. Наряду с частными, характерными для каждой отдельной формы, имеются общие для всех форм шока патогенетические звенья. В первую очередь это поражение капилляров - повышение их проницаемости, выход плазмы за пределы сосудистого русла и уменьшение ОЦК (гиповолемия). Параллельно с этим повышается тонус артерий и артериол и уменьшается приток крови в область микроциркуляции (централизация крови). Гиповолемия приводит к снижению САД и существенно ухудшает кровоснабжение органов и тканей.
Основные направления купирования шока независимо от его природы: снижение проницаемости стенок капиллярови восполнение дефицита ОЦК. Наиболее существенно проницаемость капиллярной стенки снижают глюкокортикоиды и их синтетические аналоги: