Цитопротективное действие ксенона
Мясникова В.В., Сахнов С.Н., Романов А.В.
Открытие инертных газов - это одно из величайших событий в истории науки, во многом предопределившее развитие научно-технического прогресса на протяжении всего ХХ века. Доказано, что инертный газ ксенон оказывает существенное влияние на течение физиологических и патофизиологических процессов. Он оказывает обезболивающее, спазмолитическое, кардиотоническое, нейропротекторное, антистрессовое, антигипоксическое, иммуностимулирующее, противовоспалительное, анаболическое и нейрогуморальное действие на организм. В процессе работы над данным литературным обзором были проанализированы работы, опубликованные в период с 2012 по 2022 гг. Было найдено 1659 публикации в поисковой системе Pubmed, 1072 публикации в поисковой системе Scopus, 500 публикаций в поисковой системе Elibrary с использованием ключевых слов: «xenon» («ксенон»), «anesthesia» («анестезия»), «cytoprotection» («цитопротекция»). Для сужения поиска были использованы ключевые слова: «cardioprotection» («кардиопротекция»), «neuroprotection» («нейропротекция»). Дата последнего поискового запроса - 01.12.2022. Первый раздел статьи отведен известным теориям механизма действия ксенона на клетки организма. В статье приводятся данные последних исследований, связанных с применением ксенона в качестве анестетика.
Отмечены лучшие показатели пробуждения и восстановления когнитивных функций в сравнении с другими ингаляционными и внутривенными средствами. Также описана высокая управляемость ксеноновой анестезии: быстрое дозозависимое углубление наркоза, раннее восстановление сознания, возможность достаточно точно контролировать глубину наркоза. Подробно рассмотрены исследования с оценкой гормональных изменений (кортизол) как показателей уровня стресса при ксеноновой анестезии, а также при курсовом терапевтическом лечении. Также уделено внимание оценке действия ксенона на ВСР (вариабельность сердечного ритма) как признака увеличения активности парасимпатического звена нервной регуляции и относительного снижения активности симпатической нервной системы.
Ключевые слова: ксенон, анестезия, стресс, кортизол, вариабельность сердечного ритма.
Cytoprotective effect of xenon. review article
Myasnikova V.V., Sakhnov S.N., Romanov A.V.
The discovery of inert gases is one of the greatest events in the history of science, which largely predetermined the development of scientific and technological progress throughout the twentieth century. It is proved that the inert gas xenon has a significant effect on the course of physiological and pathophysiological processes. It has analgesic, antispasmodic, cardiotonic, neuroprotective, anti-stress, antihypoxic, immunostimulating, anti-inflammatory, anabolic and neurohumoral effects on the body. In the process of working on this literary review, the works published in the period from 2012 to 2022 were analyzed. 1,659 publications were found in the PubMed search engine, 1,072 publications in the Scopus search engine, 500 publications in the Elibrary search engine using the keywords: «xenon», «anesthesia», «cytoprotection».
To narrow down the search, the keywords were used: «cardioprotection», «neuroprotection». The date of the last search query is 01.12.2022. The first section of the article is devoted to the well-known theories of the mechanism of action of xenon on the cells of the body. The article presents data from recent studies related to the use of xenon as an anesthetic. The best indicators of awakening and recovery of cognitive functions were noted in comparison with other inhalation and intravenous means. Also, the high controllability of xenon anesthesia: rapid dose-dependent deepening of anesthesia, early recovery of consciousness, the ability to accurately control the depth of anesthesia. Studies with the assessment of hormonal changes (cortisol) as indicators of stress levels during xenon anesthesia, as well as course therapeutic treatment, are considered in detail. Attention is also paid to assessing the effect of xenon on HRV (heart rate variability) as a sign of an increase in the activity of the parasympathetic link of nervous regulation and a relative decrease in the activity of the sympathetic nervous system. Keywords: xenon, anesthesia, stress, cortisol, heart rate variability.
Keywords: xenon, anesthesia, stress, cortisol, heart rate variability.
Цели исследования: провести обзор исследований действий ксеноновой анестезии и терапевтических ингаляций ксенона на организм человека (обезболивающего, спазмолитического, кардиотонического, нейропротекторного, антистрессового, антигипоксического, иммуностимулирующего, противовоспалительного, анаболического и нейрогуморального), разобрать механизм действия ксеноновой ингаляции, рассмотреть методы коррекции невротических расстройств, связанных со стрессом, с помощью ксенона, и способы оценки их эффективности при помощи лабораторных маркеров и аппаратных методик.
Ксенон связан с именами таких известных английских ученых, лауреатов Нобелевской премии, как У. Рэмси и Трэверс [1]. В нашей стране наркотическое действие ксенона было экспериментально подтверждено Н.В. Лазаревым в 1946 г.
В 1951 г. С. Каллен осуществил первый в мире наркоз ксеноном: он показал на примере двух испытуемых, что ингаляция смесью 80% ксенона и 20% кислорода вызывала полную анестезию через 3-5 минут. В нашей стране первый ксеноновый наркоз был выполнен профессором В.П. Смольниковым в 1962 г. [2].
В 1990 г. А. Эйткенхед предложил теорию «идеального анестетика». Он должен отвечать следующим требованиям: иметь приятный запах, обеспечивать быструю индукцию, легко выводиться из организма, вызывать обезболивание и миорелаксацию, не метаболизироваться в организме, не вызывать аллергических реакций, не оказывать кардиодепрессивного действия [1]. Ксенон, как никакой другой анестезирующий газ, соответствует описанным выше характеристикам.
Первые диссертации по технике ксеноновой анестезии появились в России в 1993 г. [3]. Потребовалось почти 10 лет, чтобы приказом Минздрава России № 363 от 08.10.1999 г. было разрешено использование ксенона в анестезиологической практике на основе научных, доклинических и клинических испытаний в ведущих клиниках страны. Россия стала первой страной в мире, где применение ксенона разрешено государством и рекомендовано к массовому использованию [4]. А также ксенон разрешен к применению в качестве компонента анестезии при плановых операциях у детей от 1 года [5].
В 2007 г. в Мюнхене было получено разрешение на использование этого газа в 12 странах Европейского союза [6]. Изучив этапы развития ксеноновой анестезии, можно сказать, что ксенон - это препарат будущего, обладающий многими преимуществами по сравнению с другими средствами для наркоза и отличный от них.
Характеристики ксенона
Это одноатомный инертный газ без запаха, вкуса и цвета. Он не горит, не поддерживает горение и не детонирует. Коэффициент растворимости: кровь/газ - 0,14. Этот показатель определяет быструю индукцию и такое же быстрое выведение газа из организма. Наиболее распространенным изотопом является Хе132. Как бы интенсивно ксенон ни извлекался из воздуха, он снова возвращается туда после использования. Ксенон, связываясь с белками плазмы, миоглобином, влияет на метаболические и клеточные процессы через биофизические механизмы, не вступая в какие-либо химические взаимодействия [6, 7]. Этот газ полностью оправдывает устоявшееся мнение о его «благородстве» и химической индифферентности в организме.
Механизм действия
Рецептор NMDA (N-метил-Б-аспартат) представляет собой гетеротетрамерный рецептор, который состоит из двух NR1 и двух NR2 субъединиц. Субъединица NR1 имеет сайт связывания для глицина, а NR2 имеет сайт связывания для глутамата и Zn2+. Как глутамат, так и глицин необходимы для активации NMDA-рецептора. Ксенон связывается с сайтом связывания глицина на рецепторе NMDA и изменяет конформацию рецептора так, что он имеет более узкий канал, а также пониженное сродство к глутамату [8]. Ингибирование рецептора NMDA препятствует притоку Ca2+ и Na+, вызывая различные анестезирующие эффекты. Ксенон также активирует каналы TREK-1 (калиевый двух пористый доменный канал подсемейства K), TASK-3 (калиевый двух пористый доменный канал, член подсемейства K 9) и КАТФ (АТФ-чувствительные калиевые каналы) [9]. Усиление регуляции этих путей повышает эффективность действия HTF-1a (индуцируемый гипоксией фактор-1а), а также продукцию его нижестоящих эффекторов, VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и эритропоэтина, которые, как полагают, играют роль в нейропротекции при ишемическом повреждении головного мозга. Эритропоэтин - основной белок, стимулирующий регенерацию тканей организма [3]. Рецепторы NMDA выполняют ноцицептивную функцию, участвуют в формировании памяти и процессах обучения, могут быть вовлечены в острые и хронические неврологические расстройства, психические заболевания, патологический болевой синдром. Ксенон имеет выраженный плейотропный механизм защиты головного мозга. Это и частичная блокада NMDA-рецепторов, и фосфорилирование фермента гликогенсинтазы-3р, и ограничение воспалительной активации нейтрофилов [10].
Кристаллогидраты (соединения ксенона и молекул воды) относятся к клатратным соединениям, которые отличаются от обычных тем, что атомы ксенона удерживаются в кристаллической решетке молекулы воды силами Ван-дер-Ваальса. Это не сопровождается перераспределением электронов, а после их распада в результате повышения температуры или понижения давления они сохраняют все свойства, которые были присущи им до образования клатрата. Ксенон начинает образовывать клатраты уже при нормальной температуре, тем самым отключая нейроны и разрывая их взаимосвязи, что приводит к анестезии.
Мишенью для ксенона являются органы, имеющие хорошее кровоснабжение и содержащие большое количество липидов (головной мозг, надпочечники и другие органы) [11].
Области применения ксенона
Официальное признание ксенона анестезирующим средством и последующее клиническое применение выявили ряд физиологических эффектов, что открыло перспективы терапевтического использования этого газа как эффективного средства для купирования абстинентного синдрома, особенно при лечении абстиненции, адаптивных и психосоматических расстройств [4]. Отсутствие токсических и мутагенных эффектов делает ксенон методом выбора в акушерстве и репродуктивной медицине [2].
Ксенон не вызывает существенных изменений морфологического состава и системы свертывания крови, умеренно увеличивает мозговой кровоток, улучшает кровоток в печени, в почках [12]. Он оказывает обезболивающее, спазмолитическое, кардиотоническое, нейропротекторное, антистрессовое, антигипоксическое, иммуностимулирующее, противовоспалительное, анаболическое и нейрогуморальное действие на организм [13, 14].
Экспериментальные исследования под руководством профессора Бурова показали, что с помощью ксеноновой терапии можно с высокой эффективностью воздействовать на иммунную систему человека без каких-либо побочных осложнений, заставляя использовать ее внутренние резервы для самоизлечения, например при лечении СПИДа [4].
Ксенон в анестезиологии
При сравнении ксенона с севофлураном и изофлураном отмечена высокая управляемость ксеноновой анестезии: быстрое дозозависимое углубление наркоза, раннее восстановление сознания. У пациентов отмечались более низкий BIS-индекс (р=0,02) и более низкая ЧСС (р<0,00001) [15].
В 2011 г. сообщалось о случае успешного применения ксенона у больного с поливалентной аллергией [16]. Существует отчет о пациенте с диагнозом «злокачественная гипертермия», перенесшем обширную абдоминальную операцию с успешной анестезией ксеноном [17].
При ксеноновой анестезии наблюдалось повышение сократительной способности миокарда. Индекс сократимости миокарда увеличился на 26%, а индекс инотропного состояния - на 43%. Пульсовой индекс периферического сосудистого сопротивления снижается, увеличиваются ударный индекс работы левого желудочка, сердечный индекс и индекс доставки кислорода [18, 19].
У пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и в возрасте старше 70 лет при анестезии ксеноном отсутствовало вазоплегическое действие анестетика по сравнению с анестезией севофлураном. Среднее артериальное давление снизилось на 35% (р<0,01) [20, 21]. После амбулаторных операций пациенты в группе ксенона чувствовали себя лучше, не отмечали каких-либо когнитивных нарушений и могли самостоятельно передвигаться сразу после пробуждения. Болевой синдром был малоинтенсивным по визуально-аналоговой шкале боли [22].
Ксенон может применяться для профилактики аритмических осложнений у больных с органическими заболеваниями сердца [23 ]. Препарат относится к группе общих анестетиков, рекомендованных для анестезии у больных с тахиаритмиями.
Ксенон как основной компонент общей анестезии не угнетает иммунную систему, а оказывает умеренное стимулирующее действие. Наблюдается достоверное повышение уровня интегрального фагоцитарного индекса, что может свидетельствовать о стимулирующем влиянии на фагоцитарную активность лейкоцитов крови. СРБ и ИЛ-6 были ниже во время операции и после экстубации пациента (p<0,05) [24].
Ксенон оказывает меньшее влияние на гемостаз во время операции, при сохранении баланса между свертывающей и противосвертывающей системами в послеоперационном периоде, что не увеличивает риск интра- и послеоперационных геморрагических и тромбоэмболических осложнений [25].
Ксенон в терапии
Xe-HYPOTHECA оценивали влияние вдыхаемого ксенона на ишемическое повреждение миокарда у пациентов в коматозном состоянии, перенесших внебольничную остановку сердца по сердечно-сосудистым причинам. Уровень тропонина-Т значительно снизился (на 44,8%, р<0,0001) в группе ксенона [26].
Ингаляции ксенона значительно сокращают количество экстрасистол, в динамике значительно уменьшился процент пациентов с наличием A-V блокад. Пароксизмы фибрилляции предсердий не регистрировались уже после 2-го сеанса ингаляций ксенона. У пациентов с клиническими признаками интерстициального отека легких в динамике отмечено полное купирование последнего без последующих признаков воспалительных изменений в легких. После ксенона фракция выброса и фракция сократимости статистически достоверно повысились на 12,5% и 16,6% соответственно от исходного показателя [27].