Биомаркеры регуляции иммунного гомеостаза в печени
Красовский Виктор Сергеевич, старший преподаватель кафедры биологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России
Ажикова Альфия Кадыровна, кандидат биологических наук, доцент кафедры биологии и ботаник, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России
Сентюрова Людмила Георгиевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой биологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России
Представлены сведения о биологических маркерах иммунного гомеостаза печени. Изложены данные, свидетельствующие о сложных механизмах системной координации физиологических и патофизиологических процессов в ней. Приведены доказательства сопровождения функциональной активности печени со стороны нервной, эндокринной и иммунной систем организма. Выявлена роль врожденного иммунитета при воспалительных изменениях печени. Показано участие органа в специфических и неспецифических реакциях иммунной системы в норме и в условиях дизрегуляционных изменений гомеостаза. Охарактеризованы структурные компоненты иммунной системы печени: лимфоидная и нелимфоидная популяции, выступающие биомаркерами регуляции иммунного состояния печени, что подтверждает участие печени в защитно-приспособительных возможностях организма.
Ключевые слова: печень, иммунология, синусоидальные эндотелиальные клетки печени, клетки Купфера, печеночные звездчатые клетки, натуральные киллеры Т-клеток.
BIOMARKERS FOR REGULATING IMMUNE HOMEOSTASIS IN THE LIVER
Krasovskiy Viktor S., Senior teacher of the Department, Astrakhan State Medical University
Azhikova Al'fiya K., Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor of Department, Astrakhan State Medical University
Sentyurova Lyudmila G., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University
The article presents information about biological markers of immune homeostasis of the liver. The data testifying to complex mechanisms of system coordination of physiological and pathophysiological processes in it are presented. The article provides evidence of accompanying the functional activity of the liver by the nervous, endocrine and immune systems of the body. The role of innate immunity in inflammatory changes of the liver was revealed. It is shown that the organ participates in specific and non-specific reactions of the immune system in normal and in conditions of dysregulation changes in homeostasis.
Structural components of the liver immune system are characterized: lymphoid and non-lymphoid populations that act as biomarkers of the regulation of the immune state of the liver, which confirms the participation of the liver in the protective and adaptive capabilities of the body.
Key words: liver, immunology, sinusoidal endothelial cells of the liver, Kupfer cells, liver stellate cells, natural killer T cells.
Актуальность исследования гомеостаза печени обусловлена медико-социальной значимостью в связи со сложностью патогенеза заболеваний печени [11]. В последние годы в исследовании патогенетических механизмов и восстановительного потенциала печени особое внимание отводится изучению системной координации физиологических и патофизиологических процессов, происходящих в ней.
Печень как часть гепатобилиарной системы принимает непосредственное участие в защитновосстановительных механизмах организма (дезинтоксикация, желчеобразование, экскреция и др.). Поэтому возникает вопрос об особенностях морфофункционального состояния органа в условиях дизрегуляционных изменений гомеостаза.
Нарушения со стороны регуляторных систем (нервной, эндокринной и иммунной) запускают резервно-приспособительные механизмы адаптации на уровне печени, приводящие к ее структурнофункциональным преобразованиям [7, 10].
Подтверждением взаимодействия печени с нервной системой служит тот факт, что паренхиматозные и непаренхиматозные клетки печени иннервируются как симпатическими, так и парасимпатическими нервными волокнами. Нервные влияния осуществляются через афферентные и эфферентные компоненты вегетативной нервной системы. Вегетативная нервная система, представленная адренергическими, холинергическими и пептидергическими волокнами, играет важную роль как в регуляции кровотока, активности купферовских клеток, проницаемости синусоидального эндотелия, так и в дегенеративных и воспалительных изменениях в печени. Причем структурно-функциональная модификация гепатоцеллюлярных функций находится в прямой зависимости от числа нервных сосудов. Так, например, у пациентов с циррозом печени алкогольного генеза снижается количество нейрональных волокон, содержащих нейропептиды в области v. porta и в синусоидах регенеративных узлов. При этом наблюдаются также нарушения в периферической части вегетативной нервной системы [36]. Клинически доказано снижение количеств HI7Y и СР-иммунореактивных нервных волокон у пациентов с язвенным колитом [18].
Афферентная иннервация печени, представленная пептидергическими афферентными нервными нитями, осуществляется: 1) дендритами псевдоуниполярных нейронов нижних грудных спинальных ганглиев; 2) дендритами нейронов чувствительного ядра блуждающего нерва, а также дендритами клеток Догеля II типа параорганных вегетативных ганглиев.
Среди эффекторных компонентов вегетативной нервной системы, вовлеченных в развитие воспалительных процессов в печени, выделяют гормоны, ростовые факторы, нейротрансмиттеры, факторы дифференцировки, мембраносвязанный полипептид [42].
Участие эндокринной системы организма в функциональной активности печени определяется нейроэндокринными влияниями на процессы регуляции метаболических функций [5]. Гормональная секреция может осуществляться как непосредственно через гепатобилиарную систему, так и при взаимодействии с нервной системой, гипоталамо-гипофарным комплексом, поджелудочной железой и др. Так, например, соматотропный гормон (СТГ) регулирует рост организма посредством выработки гепатоцитами в ответ на стимуляцию их соматотропиновых рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF 1), осуществляющего обратную отрицательную связь СТГ с гипоталамусом. Кроме того, известно, что в обмене тиреоидных гормонов печень осуществляет деградацию их избытка в плазме крови и регулирует их количество за счет энтеропеченочной циркуляции. Благодаря синтезу тироксинсвязывающих транспортных белков печень контролирует уровень свободного тироксина в крови, изменяя темпы экскреции и реабсорбции гормона. Активацию функции щитовидной железы при гепатобилиарных поражениях связывают с нарушением холестеринового обмена, что и определяет взаимодействие печени с эндокринной системой.
Осуществление сложнейших защитно-приспособительных процессов в печени обусловлено резидентными клетками врожденной и адаптивной иммунной системы. До сих пор малоизученными остаются вопросы иммунных механизмов в патогенезе заболеваний и/или патологических состояний печени. Учитывая приоритетное вовлечение иммунной системы во все патологические процессы, научный интерес вызывает исследование иммунологической активности печени. Взаимосвязь «печень - иммунная система» объясняет причинно-следственную связь деструктивных и дисфункциональных изменений как локально, так и на уровне целого организма. иммунный гомеостаз печень
Доказательством иммунного сопровождения физиологической активности печени служит тот факт, что экзо- и эндогенная интоксикации, развивающиеся на фоне воспалительных заболеваний в желчевыводящих путях, провоцируют изменения функции иммунной системы. Это проявляется в нарушении функционирования иммунокомпетентных клеток, накоплении избыточного количества циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови из-за нарушения процессов их элиминации. Кроме того, причинно-следственная связь гепато-иммунных взаимодействий проявляется в изменениях функциональной активности иммунной системы, выражающихся либо активацией гуморальных и клеточных звеньев, либо их супрессией, провоцирующих, соответственно, развитие аутоиммунных и аллергических состояний, а также иммунодефицитов и т.д. [14, 22]. К примеру, на фоне инфекционного процесса в ткани печени установлены некро-воспалительные явления, активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета, снижение вирусной репликации [4].
Барьерно-защитная функция печени заключается в разрушении поступаемых с кровью микроорганизмов и их токсинов, в условиях, когда инфекционные факторы «прорывают» другие защитные барьеры организма (кожные покровы и слизистые оболочки, регионарные лимфоузлы, селезенку) и попадают в кровь.
Рассматривая вопрос влияния изменений печени на иммунное состояние организма, важное внимание следует уделить изучению роли печеночных лимфатических узлов, являющихся индикаторами иммунного состояния печени. Доказано, что именно в них осуществляется формирование приспособительной реакции на антигены [9]. В условиях патологического процесса происходят дисфункциональные изменения лимфатического дренажа во всех его звеньях, приводящие к деструктивным преобразованиям лимфатических узлов печени и развитию иммунодефицитных состояний, что определяет сложный механизм гепато-иммунных взаимодействий [4, 6, 13].
Роль врожденного иммунитета при воспалении печени. Ключевая роль в купировании патологических состояний печени принадлежит иммунным клеткам врожденной иммунной системы. Локализация таких клеток, как звездчатых макрофагов (клеток Купфера), pit-клеток, дендритных и лимфоидных клеток позволяет рассматривать печень как «орган иммунной системы». Многие из этих клеток являются компонентами врожденной иммунной системы, играющими важную роль при формировании иммунного ответа в условиях патологических состояний печени [1].
На фоне локального повреждения и/или инфекционного процесса в печени резидентные клетки Купфера и моноциты/макрофаги инициируют иммунный ответ. При фагоцитозе патогенного материала фагоциты высвобождают различные химические «мессенджеры», такие как фактор некроза опухоли альфа (TNF-a), интерлейкины IL-1 и IL-6, которые инициируют острофазовую реакцию и воспаление. Воспалительный процесс проявляется в повышении концентрации многочисленных белков плазмы, которые в совокупности называют белками острой фазы (БОФ). БОФ представляют собой гетерогенную группу белков плазмы, которые синтезируются исключительно в печени и включают пентраксины (C-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоид П (САП) и длинный пентрак- син 3 (ПТХ), сывороточный амилоид A (САА), сывороточный манноза-связывающий лектин, оросо- мукоид, ингибиторы протеаз (a-1-антитрипсин, a-1-антихимотрипсин, a-2-макроглобулин), факторы коагуляции (фибриноген, протромбин, ФУШ, плазминоген), транспортные белки (гаптоглобин, гемо- пексин, ферритин) и компоненты комплемента. Особенностью белков острой фазы является тот факт, что их концентрация может быть увеличена (положительные БОФ) или уменьшена (отрицательные БОФ) на фоне патологических изменений печени.
Являясь критическими компонентами врожденного иммунного ответа, БОФ способствуют восстановлению гомеостаза после инфекции или воспаления, выполняя гемостатическую (фибриноген), антитромботическую (a-1-кислый гликопротеин), микробоцидную и фагоцитарную функции (СРБ и дополняющие компоненты), необходимые для поддержания активности протеаз в условиях воспалительного процесса (a-2-макроглобулин, 1-антитрипсин; a-1-антихимотрипсин).
Одним из основных БОФ у человека является С-реактивный белок (СРБ), продуцируемый главным образом гепатоцитами, а также клетками Купфера, моноцитами и лимфоцитами. Связываясь с фосфохолиновыми и фосфолипидными компонентами чужеродных патогенов и поврежденных клеток, с хроматином в ядерных комплексах ДНК-гистон, он выступает в качестве опсонина для различных патогенов и активатора системы комплемента. Взаимодействие СРБ с рецепторами индуцирует выработку провоспалительных цитокинов, которые дополнительно усиливают воспалительный ответ.
Лимфоидная организация иммунной системы печени. Формирование иммунологической компетентности печени осуществляется еще на этапах пренатального онтогенеза. Именно эмбрио-нальная печень ответственна за образование и развитие лимфоцитов. Подтверждением этому служит тот факт, что, наряду с кровяными островками желточного мешка, фетальная печень продуцирует первые стволовые клетки. Кроме того, печень обеспечивает развитие, созревание и дифференцировку В-клеток. Так, экспрессия пре-В-лимфоцитов у плода в фетальной печени установлена уже на восьмой неделе эмбрионального развития [9].
Иммунофункциональную основу паренхимы печени составляет лимфоидная ткань, представленная составом В- и Т-клеток, натуральных киллеров (NK) и натуральных киллеров T-клеток (NKT) [16, 25, 45].
Ключевая роль отводится печеночным натуральным киллерным клеткам (pit-клеткам или NK), обладающим литической активностью и осуществляющим иммунологический надзор в печени. Взаимодействуя с клетками Купфера, эти клетки регулируют функциональную активность последних за счет участия в развитии воспаления и в регуляции клеточных функций. Так, будучи активированными, NK стимулируют кровообразование (GM-CSF), эозинофильную активность (IL-5), воспалительную реакцию (CXCL8).
NK являются основным продуцентом IFN-y, активирующим фрагментацию фагоцитированного макрофагом антигена. NK продуцируют большое количество цитокинов: хемотаксические факторы; факторы некроза опухоли TNF-a и TNF-Я; гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF); серотонин; адреналин; простагландины; Я-эндорфин и другие факторы. Кроме того, экспериментально доказано, что, являясь составляющими врожденного иммунитета, эти клетки способны адаптироваться на протяжении всего развития [44, 45]. В условиях инфекционного воздействия NK-клетки приобретают антиген-специфические рецепторы, проходя клональную экспансию и продуцируя «клетки памяти» [8].
Функциональная активность NKT-клеток печени обусловлена их высоким иммунорегуляторным потенциалом, проявляющимся в экспрессии рецепторов Т-клеток (TCR), CD161c, NK1.1, NKR-P1 [2, 12, 18, 37]. Клинически установлено, что NKT составляют 20-30 % от общего количества печеночных лимфоцитов человека [14, 16, 21]. Их высокое содержание в печени обусловлено выполнением ими основной роли контроля за инфекцией путем уничтожения инфицированных гепатоцитов.
Функциональная способность NKT-клеток в основном опосредуется продукцией различных цитокинов (IFN-y, IL-1, IL-6, IL-8, IL-9, IL-12), играющих важную роль в регуляции иммунологических процессов [30, 35, 40]. Принимая во внимание тот факт, что IFN-y является критическим регуля-тором функциональной активности иммунной системы, можно сделать вывод о том, что лейкоциты способны экспрессировать рецептор IFN-y [32]. Экспериментально доказано, что в условиях in vivo индивидуальные NKT одновременно продуцируют цитокины ТЫ-типа (интерферон-у (IFNy) и фактор некроза опухолей (TNFa) и Th2-ram (IL-4, IL-10 и IL-13) [12]. Также установлено, что маркером для NKT-клеток является мультипротеиновый комплекс CD56, субпопуляции которого обладают цитотоксической активностью.