Антагонисты гистаминовых Н 2-рецепторов в терапии некоторых кислотозависимых заболеваний
Ю.В. Васильев
Кислотозависимые заболевания, обычно ассоциируемые с чрезмерным влиянием секреции соляной кислоты, выделяемой обкладочными клетками слизистой оболочки желудка, представляют серьезную медико-социальную проблему. Негативное воздействие на качество жизни людей, потенциальная возможность появления и прогрессирования так называемых "жизнеугрожающих" состояний - лишь одни из некоторых факторов кислотозависимымых заболеваний, затрагивающих интересы более 30% населения Российской Федерации. По данным D.A. Reviski [1998], основными патологическими состояниями, наиболее ухудшающими качество жизни людей (в порядке уменьшения) считаются гипертония, менопауза, стенокардия, язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь [5]. Известна эволюция в терапии кислотозависимых заболеваний. В 1970-1980-е годы при лечении больных, страдающих различными кислотозависимыми заболеваниями, стали использоваться антагонисты гистаминовых Н 2-рецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин); в 1990-е годы - ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол); в 2000-е годы - первый ингибитор протонного насоса, созданный в виде S-изомера - эзомепразол. Кроме того, в медикаментозной терапии некоторых кислотозависимых заболеваний стали дополнительно использоваться и антибиотики, основная цель применения которых - эрадикация Helicobacter pylori (HP).
Несмотря на значительное количество сообщений, в которых была отмечена эффективность различных оригинальных ингибиторов протонного насоса в терапии многих кислотозависимых заболеваний, использование этих препаратов в широкой практике лечения больных в большей или меньшей степени ограничено из-за их относительно высокой стоимости, что имеет существенное значение (особенно в тех случаях, когда лечение больных проводится в амбулаторно-поликлинических условиях), нередко отсутствием этих препаратов во многих аптеках России, а также наличием первичной или появлением вторичной резистентности (устойчивости) не только к антибиотикам, что достаточно известно, но у некоторых больных - и к антисекреторным препаратам. В частности, приблизительно 10% больных не удается эффективно пролечить ингибиторами протонного насоса [12] из-за рефрактерности больных к этим препаратам, особенно во время сна, что, возможно, связано с такими факторами, как нарушение ритма [13] изменений желудочно-кишечной моторики во время сна, и, возможно, с неизвестными причинами, связанными с ночным "прорывом" кислотности. По нашим длительным (до 2-2,5 лет) наблюдениям, возможно появление и вторичной резистентности к этим препаратам. Эти факты убедительно свидетельствуют о необходимости разработки (с учетом фармакоэкономической эффективности) и внедрении в практику лечения больных различных альтернативных вариантов терапии того или иного кислотозависимого заболевания. Это даст возможность врачам в зависимости от разных условий выбирать наиболее оптимальный вариант лечения конкретных больных. Как известно, наряду с ингибиторами протонного насоса (омепразол, лансопразол, рабепразол или эзомепразол) и антацидными препаратами (фосфалюгель, алмагель Нео, тальцид, гелусил лак, рутацид), в терапии кислотозависимых заболеваний широко используются и антагонисты гистаминовых Н 2-рецепторов (ранитидин, фамотидин). Некоторые из основных достоинств антагонистов Н 2-гистаминовых рецепторов: достаточно длительная ингибирующая способность ранитидина и фамотидина, позволяющая тормозить (до 8-10 часов) кислотообразование в париетальных клетках слизистой оболочки желудка, что способствует устранению (уменьшению интенсивности) изжоги и болей за грудиной и/или в эпигастральной области; доступность этих препаратов и меньшая финансовая стоимость (по сравнению с оригинальными ингибиторами протонного насоса), что в значительной степени способствует широкому использованию этих препаратов в практике лечения больных, страдающих тем или иным кислотозависимым заболеванием верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В настоящее время принято считать, что нет существенных различий в эффективности ранитидина и фамотидина, используемых в обычных стандартных дозировках в терапии кислотозависимых заболеваний (соответственно 300 мг и 40 мг в сутки), однако вероятность появления у некоторых больных побочных эффектов (особенно при использовании этих препаратов с увеличением дозировок, что в ряде случаев является необходимым) значительно выше при лечении больных ранитидином, чем фамотидином.
Одним из антагонистов гистаминовых Н 2-рецепторов, постоянно привлекающим внимание врачей, является Квамател, основными достоинствами которого являются подавление продукции соляной кислоты, как базальной, так и стимулированной гистамином, гастрином и ацетилхолином; снижение активности пепсина, наступление максимальной эффективности действия уже через час после приема внутрь, выпуск препарата в таблетированной и инъекционной формах, возможность широкого использования не только в терапии кислотозависимых заболеваний. ингибитор протонный кислотозависимый
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Еще в Генвальских рекомендациях [J. Dent,1999] было предложено использовать термин "гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь" (ГЭРБ) применительно ко всем заболеваниям, подверженным риску появления осложнений гастроэзофагеального рефлюкса или имеющим клинически значимое ухудшение благополучия (качества жизни) вследствие появления симптомов, вызванных гастроэзофагеальным рефлюксом. Однако традиционно в отечественной медицине все же принято давать более полное определение той или иной болезни. С учетом этого было предложено [1] рассматривать ГЭРБ в качестве хронического, как правило, постепенно прогрессирующего заболевания, в основе появления которого лежат различные факторы (нарушение двигательной функции пищевода и желудка, продолжительное и периодически возникающее воздействие желудочного и дуоденального содержимого на слизистую оболочку пищевода, нервно-трофические и гуморальные нарушения), приводящие к возникновению воспалительно-дегенеративных поражений пищевода.
Установлена вариабильность клинической симптоматики ГЭРБ, согласно которым выделены 3 основных варианта симптомов этого заболевания:
1) основные, наиболее часто встречающиеся симптомы ГЭРБ;
2) симптомы, ассоциируемые в основном с нарушением моторики пищевода и желудка и/или с повышенной гиперчувствительностью желудка к растяжению, встречающиеся в 40-60% случаев;
3) атипичные (внепищеводные) симптомы [5], учет которых позволяет дифференцированно подходить к выбору схем (конкретных препаратов) медикаментозного лечения больных.
При лечении больных ГЭРБ, у которых имеются лишь основные симптомы этого заболевания (изжога, боль за грудиной и/или в эпигастральной области), вполне достаточно использовать в лечении больных лишь препараты, ингибирующие кислотообразование в желудке, однако при наличии у больных, кроме основных симптомов, также симптомов, ассоциируемых в основном с нарушением моторики и/или с повышенной чувствительностью желудка к растяжению (чувство раннего насыщения, тяжести и переполнения желудка, возникающих во время или сразу после приема пищи и др.), а также при наличии внепищеводных симптомов целесообразно в лечении больных дополнительно использовать прокинетики (домперидон или метоклопрамид), улучшающие опорожнение желудка, и/или ферментные препараты (креон, панцитрат или мезим форте), что позволяет устранить чувствительность (уменьшить интенсивность) желудка к растяжению. Выяснение сроков устранения симптомов на фоне проводимого лечения больных - один из важных показателей оценки эффективности лечения больных ГЭРБ. Не менее важным является и оценка состояния слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ до и на фоне лечения больных.
Как известно, важное значение для оценки полученных результатов лечения больных, особенно такого заболевания, как ГЭРБ, целесообразно придерживаться наиболее рациональной классификации, позволяющей оценивать состояние больных в тот или иной период и сравнивать полученные данные с данными других исследователей. Периодически предпринимались попытки, основная цель которых - выделение стадий (степеней) поражения слизистой оболочки пищевода, по эндоскопическим данным, при ГЭРБ. В последнее время все чаще в различных публикациях навязывается идея выделения лишь неэрозивной и эрозивной ГЭРБ, при этом "неэрозивная рефлюксная болезнь" (НЭРБ) или (как равноценный термин) "эндоскопически негативная рефлюксная болезнь" (ЭНРБ) альтернативно нередко рассматриваются, как "симптоматическая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь" (СГЭРБ). Последний термин ранее был рекомендован для обозначения больных ГЭРБ, у которых симптомы заболевания не ассоциировались с эндоскопически выявляемыми патологическими изменениями слизистой оболочки пищевода. Несомненно, термин "симптоматическая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь", что отмечают и некоторые другие исследователи [14], неудачен: у всех больных, страдающих ГЭРБ, имеются клинические проявления болезни и нередко различный уровень кислотной экспозиции в просвете пищевода. Комментируя изложенное выше, следует отметить, что понятие "эндоскопически негативная рефлюксная болезнь" в русском языке обозначает отсутствие каких-либо патологических изменений слизистой оболочки пищевода, которые можно визуально выявить при эндоскопическом исследовании этого органа. Эрозии слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ всегда встречаются на фоне более или менее выраженных патологических диффузных изменений слизистой оболочки пищевода.
Поэтому нецелесообразно в понятие "эндоскопически негативная рефлюксная болезнь" включать и те случаи, когда у больных ГЭРБ имеются диффузные патологические изменения слизистой оболочки пищевода при отсутствии эрозий, объединяя их в НЭРБ. Многолетний личный опыт клинического обследования больных, включая личное проведение и динамических эндоскопических исследований пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, а также лечения больных ГЭРБ показал, что у большей части больных, поступающих в гастроэнтерологический стационар, у которых выявляется ГЭРБ, по эндоскопическим данным, имеется эзофагит (в сопоставлении эрозивного и неэрозивного эзофагита приблизительно 1 к 3-4). На протяжении многих лет мы неоднократно наблюдали больных с ГЭРБ в стадии эрозивного (выраженного) рефлюкс-эзофагита, согласно известной клинико-эндоскопической классификации [1], у которых после ранее успешно проведенной терапии (в той или иной последовательности при рецидивах заболевания) эзомепразолом, рабепразолом или омепразолом с "исчезновением" симптомов заболевания, эрозий, диффузных воспалительных изменений слизистой оболочки пищевода через различные сроки наступало ухудшение состояния больных (у некоторых из них даже несмотря на регулярно проводимую терапию "по требованию"). При этом при ухудшении состояния этих больных (с появлением клинической симптоматики), при контрольном эндоскопическом исследовании выявляли диффузные патологические изменения слизистой оболочки терминального отдела пищевода (чаще всего при отсутствии эрозий), что свидетельствует о различной динамике течения заболевания на фоне и после проведенного лечения. При оценке различных зарубежных эндоскопических классификаций (применительно к ГЭРБ) обращает на себя внимание объединение таких понятий, как "эрозивные и экссудативные" изменения в ту или иную степень или "поражение" (повреждение) и т.п.
В частности, согласно Новой эндоскопической шкале Savary-Miller выделяются, как, например, при степени 1 - единичные эрозивные или экссудативные изменения, овальной или линейной формы, занимающие только одну продольную складку. При изложении следующих двух степеней учитывается увеличение этих изменений в размерах, "слияние" их между собой. В принципе термин "экссудат" буквально означает выпот (жидкость, накапливающаяся при воспалениях в тканях и полостях тела вследствие выхождения жидкой части, белков и клеток крови из мелких сосудов в связи с увеличением их проницаемости) в отличие от транссудата, образование которого происходит без воспалительного изменения тканей [9]. Термин "отек" буквально означает опухоль [8], возникшую вследствие скопления жидкости в тканях (на практике используется и прилагательное "отечный"). Но между наличием лишь отечности слизистой оболочки пищевода и эрозиями, как показывают наши наблюдения, есть существенная разница. На фоне адекватного лечения больных ГЭРБ эрозии обычно исчезают раньше, чем отечность слизистой оболочки пищевода, но сравнительно часто при ухудшении состояния больных, эндоскопически можно выявить лишь отечность и гиперемию слизистой оболочки пищевода (при отсутствии эрозий). Невольно возникают следующие вопросы. Как визуально при эндоскопическом исследовании выявить экссудативные изменения? Как визуально (достоверно) отличить экссудат от транссудата? Критически оценивая еще одну классификацию, следует отметить, что в Лос-Aнджелесской классификации 1994 года выделяются [L. Lundell et al.,1999], как например, при степени А - одно (или более) "поражение" слизистой оболочки, ограниченное пределами складки слизистой оболочки, длиною менее 5 мм. При изложении следующих 3 степеней используются те же термины, но поверхность "поражения" увеличивается). По существу под термином "поражение" можно трактовать все, что угодно - эрозия, доброкачественная язва, злокачественное поражение, просто гиперемия или отек слизистой оболочки пищевода и т.д.
В целях упрощения мы модифицировали предложенную ранее классификацию ГЭРБ [1], выделив в ней лишь следующие стадии:
1) эндоскопически "негативная" ГЭРБ (при отсутствии патологических изменений слизистой оболочки пищевода, при наличии клинических симптомов, считающихся характерными для ГЭРБ);
2) рефлюкс-эзофагит (при наличии лишь диффузных изменений слизистой оболочки пищевода, при отсутствии таких очаговых поражений, как эрозии и язвы);
3) эрозивный рефлюкс-эзофагит;
4) пептическая язва пищевода (с наличием эрозий или без них), всегда встречающаяся на фоне рефлюкс-эзофагита (при отсутствии эффективной терапии).
Согласно этой классификации кровотечения, пептическая стриктура, пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода отнесены к осложнениям ГЭРБ. Исследования, ранее проведенные в ЦНИИГ, по изучению эффективности применения фамотидина в терапии ГЭРБ в стадии эрозивного рефлюкс-эзофагита показали, что увеличение дозировки фамотидина до 60-80 мг в сутки оказывает более быстрый эффект на устранение болей и изжоги, а также на устранение эрозий и диффузных "эндоскопических" признаков эзофагита, по сравнению со стандартными дозировками фамотидина по 20 мг 2 раза в день. Повышение дозировки фамотидина в условиях стационара оказалось вполне оправданным (пребывание больных ГЭРБ в условиях стационара ограничено "страховой" медициной до 15 дней). Получение быстрого эффекта, прежде всего в устранении болей и изжоги, у больных с выраженными клиническими проявлениями, повышает качество их жизни и вселяет уверенность в выздоравлении. В последующем для закрепления результатов лечения больным рекомендавали принимать фамотидин по 20-40 мг в сутки, что дало положительный эффект. Эффективным оказалось и лечение другой группы больных ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита (у половины из этих больных - в стадии эрозивного рефлюкс-эзофагита) омепразолом по 20 мг утром и фамотидином (Квамателом) по 20 мг вечером, что позволило прекратить "прорывы" ночной кислотности.
Обоснованием к такому назначениюмедикаментозных препаратов послужило следующее;
1) обычно во второй половине дня усиливается процесс пищеварения (соответственно и кислотообразования) в желудке, что повышает вероятность разрушения капсулы ингибиторов протонного насоса, а следовательно, и снижения эффективности их действия;
2) как известно, сроки начала действия ингибиторов протонного насоса от поступления их в организм человека несколько более длительные (по сравнению с антагонистами гистаминовых Н 2-рецепторов);
3) эффективность фамотидина, по существу, не зависит от времени его приема больными - до, во время и после приема пищи.
Позднее, в проведенном нами другом исследовании [6], в результате лечения 28 больных ГЭРБ (при степенях 0 и 1, согласно Новой эндоскопической шкале Savary-Miller) фамотидином (Квамателом) по 20 мг 2 раза в день в течение 28 дней (в первые 14 дней в стационаре, в последующие 14 дней в амбулаторно-поликлинических условиях) установлены (по критериям оценки наличия/отсутствия клинических симптомов по шкале Likert) положительные результаты в устранении (у некоторых больных - в снижении частоты возникновения и интенсивности симптомов). В частности, к контрольным срокам обследования больных (соответственно 14 и 28 дни) установлено следующее: у большинства больных уже в первые 14 дней отмечено устранение и/или уменьшение интенсивности таких симптомов, как изжога, отрыжка, боли, регургитация и дисфагия, отмеченные ранее (до лечения) соответственно у 28, 13, 18, 6, и 3 больных. Через 14 дней у 5 из 9 больных с ранее выявленной 1 степенью эзофагита, отмечено уменьшение отека и гиперимии слизистой оболочки пищевода, через 28 дней - у 7 из 9 больных. К 28 дню лишь у единичных больных, у которых наряду с основными симптомами заболевания имелись и симптомы, обычно ассоциируемые с нарушением моторики и/или с гиперчувствительностью желудка к растяжению, остались меньшей интенсивности и частоты возникновения изжога, отрыжка, боли или регургитация. Дополнительное использование в лечении больных прокинетиков (домперидона или метоклопрамида по 10 мг 3 раза в день) привело к устранению отмеченных выше симптомов. Из представленных данных видна целесообразность использования Кваматела не только в терапии ГЭРБ в стадии эрозивного рефлюкс-эзофагита, но и в терапевтических дозировках в терапии ГЭРБ на ранних ее стадиях. В некоторых случаях (для устранения симптомов дискомфорта) в лечении больных целесообразно дополнительно использовать прокинетики, что позволит повысить эффективность лечения больных.