Болезнь Альцгеймера
Alzheimer is disease
Тарасов Д.С.
Тюменский государственный медицинский
университет, Россия
Введение
Болезнь Альцгеймера (также сенильная деменция альцгеймеровского типа) -- наиболее распространённая форма деменции, неизлечимое дегенеративное заболевание, впервые описанное в 1906 году немецким психиатром Алоисом Альцгеймером. Как правило, она обнаруживается у людей старше 65 лет, но существует и ранняя болезнь Альцгеймера -- редкая форма заболевания. Общемировая заболеваемость на 2006 год оценивалась в 26.6 млн человек, а к 2050 году число больных может вырасти в четверо.
У каждого человека болезнь протекает по-своему, но при этом наблюдается ряд общих симптомов. Первые заметные проявления обычно по ошибке связывают с преклонным возрастом или объясняют влиянием стресса. Наиболее часто на ранних стадиях распознаётся расстройство памяти, этот симптом может проявляться, например, неспособностью вспомнить недавно заученную информацию. При обращении к врачу и подозрении на болезнь Альцгеймера, для уточнения диагноза обычно анализируют поведение, проводят серию когнитивных тестов, если возможно, проводится магнитнорезонансная томография (МРТ). С развитием болезни проявляются такие симптомы как спутанность, раздражительность и агрессивность, колебания настроения, нарушается способность говорить и понимать сказанное (афазия), происходит потеря долговременной памяти и общее самоустранение больного от дел по мере затухания сознания. Постепенная потеря функций организма ведёт к смерти. Индивидуальный прогноз затруднён из-за вариаций в длительности течения болезни, которая может развиваться подспудно на протяжении длительного времени прежде, чем станут заметны симптомы и будет поставлен диагноз. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет около семи лет, менее трех процентов больных живут более четырнадцати лет.
В настоящее время не достигнуто полного понимания причин и хода болезни Альцгеймера. Исследования говорят об ассоциации болезни с накоплением бляшек и нейрофибриллярных клубков в тканях мозга. Современные методы терапии лишь несколько смягчают симптомы, но пока не позволяют ни замедлить, ни остановить развитие заболевания. Множество перспективных методов терапии достигли этапа клинических испытаний, число которых на 2008 год составляло более пятисот, однако неясно, будет ли доказана их эффективность. Предлагается множество способов предупредить болезнь Альцгеймера, но не отмечено их воздействия на ход заболевания и его тяжесть. Как для предупреждения, так и для борьбы с болезнью часто рекомендуют заниматься физическими упражнениями, стимулировать мышление и придерживаться сбалансированной диеты.
Болезнь Альцгеймера принадлежит к заболеваниям, накладывающим самый тяжелый финансовый груз на общество в развитых странах.
История
Исторически болезнь Альцгеймера связана с именем Алоиса Альцгеймера (Alois Alzheimer) - немецкого медика, впервые описавшего совокупность гистопатологических признаков заболевания в 1906-1907 годах. История болезни 51-летней пациентки Августы Д. (Auguste D.), наблюдавшейся с 51 года в течение 4,5 лет в госпитале для душевнобольных и больных эпилепсией во Франкфурте на Майне и умершей в апреле 1906 года, послужила основой доклада на конференции психиатров в Тюбингене 3 ноября 1906 года и последующих публикаций 1907 года. Пациентка страдала прогрессирующей потерей памяти, нарушениями речи, движения, узнавания, непредсказуемым поведением, галлюцинациями. Паталого-анатомический анализ мозга показал распростаненную атрофию коры, а также присутствие в кортексе характерных нейрональных бляшек (названных позже
Альцгеймеровскими или сенильными) и нарушение структур нейрофибрилл (образование внутриклеточных нейрофибриллярных клубков). В 1910 году впервые появился термин "Болезнь Альцгеймера", который ввел Эмиль Крэпелин (Emil Kraepelin), директор королевской психиатрической клиники в Мюнхене, куда Альцгеймер перешел работать из Франкфурта [ Graeber, ea 1997, Graeber, ea 1999, Maurer, ea 1997 ]. В настоящее время по ряду классификаций (МКБ-10, DSM-IV), различают раннюю (пресенильную) форму болезни Альцгеймера, с началом заболевания до 65 лет, составляющую до 10% всех случаев, и позднюю (сенильную) форму, с началом заболевания после 65 лет. Заболевание Августы Д. относилось к первому типу, поэтому часто пресенильную деменцию называют "истинной" или классической болезнью Альцгеймера, а для случаев с поздним началом употребляют термин сенильная деменция альцгеймеровского типа (СДАТ). Кроме того, выделяют семейные и спорадические случаи болезни Альцгеймера.
Клинические особенности и классификация
При БА, как и при большинстве сложных нейродегенеративных заболеваний наблюдается широкая клиническая гетерогенность симптомов. В начале заболевания снижение памяти может остаться незамеченным или принимается за обычную забывчивость. Постепенно когнитивные нарушения начинают ограничивать повседневную активность (ведение финансовых дел, профессиональную деятельность, вождение автомобиля, посещение магазинов и уход за домом). Некоторые больные не осознают этих нарушений (анозогнозия); в других случаях критика остается сохранной, что служит причиной тяжелых переживаний. Причина различий в течении заболевания неизвестна. Больные теряются в новой обстановке и могут заблудиться во время прогулки или вождения автомобиля. В разгар заболевания больные не способны работать, легко дезориентируются; за ними необходим постоянный уход. При этом светские навыки и стереотипное поведение могут сохраняться, а при поверхностном разговоре можно не заметить никаких нарушений. В то же время возможны расстройства речи, особенно понимание чужой речи и называние предметов. В некоторых случаях выраженная афазия появляется уже в начале заболевания. Трудности в подборе слов и многоречивость иногда возникают даже у больных с удовлетворительным выполнением специальных речевых тестов. Кроме называния предметов может нарушаться беглость, понимание и повторение речи.
Характерны различные формы апраксии: затруднено одевание, больные не могут самостоятельно есть, не способны решить простейшие головоломки и скопировать геометрические фигуры. Нарушается счет, больные не могут определить время по часам.
Изредка развивается корковая слепота, которую сами больные отрицают. В таких случаях при аутопсии находят грубые изменения в зрительной коре. На поздних стадиях некоторые больные могут самостоятельно передвигаться, но их перемещения по дому сводятся к бесцельному блужданию; возможна полная утрата когнитивных функций (способности к суждениям и умозаключениям и др.). Часто возникают галлюцинации или бред. Как правило, они просты по содержанию и лишены причудливости. Например, больные необоснованно подозревают супругу или супруга в измене, не узнают старых друзей, принимают посетителя за вора или пугаются своего отражения в зеркале.
Расторможенность и конфликтность могут сменяться апатией и отчужденностью. Может нарушаться цикл сон-бодрствование; ночью больные блуждают по дому, что еще больше усложняет уход за ними со стороны родственников. Иногда развивается шаркающая походка и генерализованная мышечная ригидность, движения становятся замедленными и неуклюжими, и в целом внешний вид больных напоминает таковой при болезни Паркинсона; однако быстрый, ритмичный тремор покоя встречается редко.
Для поздней стадии болезни Альцгеймера, как правило (но не всегда), характерны мышечная ригидность, мутизм, недержание мочи, недержание кала; больные прикованы к постели. Без посторонней помощи они не могут даже поесть, одеться и оправиться. Сухожильные рефлексы могут повышаться, появляются сосательный рефлекс и хоботковый рефлекс. Самопроизвольно или в ответ на раздражители (например, громкие звуки) иногда возникают миоклонические подергивания отдельных мышц или всего тела. Эти симптомы заставляют исключить болезнь Крейтцфельдта-Якоба. В отличие от нее болезнь Альцгеймера характеризуется более затяжным течением. Возможны генерализованные эпилептические припадки. Смерть в большинстве случаев наступает от истощения, вторичной инфекции или заболевания сердца.
Недавнее обнаружение нескольких генов БА объясняет клиническую гетерогенность симптомов БА. Будучи этиологически гетерогенным заболеванием, БА характеризуется одним общим патологическим фенотипом
- прогрессирующей деменцией, сопровождающейся следующими патоморфологическими признаками [ Selkoe, 1991 ]:
1) внутриклеточным накоплением филаментов, образующих нейрофибриллярные клубки в нейронах;
2) образованием в гиппокампе, неокортексе и других отделах мозга сенильных бляшек, которые состоят из нескольких белков, в том числе, альфа-антихимотрипсина, АPOЕ, бета-амилоида (А?42) (накопление А?42 в паренхиме наблюдается при начале развития БА и, по-видимому, инициирует формирование белковых агрегатов [ Hardy, 1997; Pollen, 1996; Arnold et al, 1997 ].
3) массовой гибелью нейронов, особенно в гиппокампе и височных долях коры головного мозга - отделах, ответственных за процессы хранения и активной обработки памяти. До сих пор ведутся споры о том, являются ли накопление тау-белков и А?42 непосредственными причинами, вызывающими гибель нейронов, или, наоборот, последствием такой гибели [Рогаев, 1999 ]. Общий нейродегенеративный процесс сопровождается, кроме того, снижением активности целого ряда ферментов, в частности, элементов сигнальной трансдукции и нейротрансмиттерных систем: холинацетилтрансферазы, норадреналина, серотониновых рецепторов, никотиновых рецепторов, глютаматных рецепторов и соматостатиновых рецепторов [ Myhrer, 1998; Talbot et al, 2000; de_la_Monte et al, 2000; Gattaz et al, 1996 ], - что, возможно, связано с гибелью соответствующих нейронов [ Nakamura et al, 1984 ]. Выявление первичных молекулярных нарушений при БА является главной и наиболее трудноразрешимой задачей, тем более, что первые гистопатологические изменения при БА могут возникать задолго до появления первых клинических симптомов [ Pollen, 1996 ]. Существуют различные клинические формы и, соответственно, классификации БА. В России принята классификация на основе особенностей клинической манифестации БА [ Gavrilova et al, 1993 ]. За рубежом используют упрощенную схему, согласно которой болезнь Альцгеймера делится на формы с ранним (моложе 65 лет) и поздним (от 65 лет и старше) началом развития [ ВОЗ, 1989 ].
Средняя продолжительность жизни при болезни Альцгеймера - 8-10 лет, однако может колебаться от 1 до 25 лет. По неизвестным причинам в некоторых случаях заболевание медленно и непрерывно прогрессирует, тогда как в других - характерны длительные периоды стабилизации состояния.
болезнь альцгеймер диагностика
Этиология
Объяснение возможных причин заболевания предложено в трёх основных конкурирующих гипотезах. Согласно старейшей «холинергической гипотезе», на которой основано большинство существующих методов терапии, болезнь Альцгеймера вызывается сниженным синтезом нейромедиатора ацетилхолина. Поддержка этой гипотезы ослабла, поскольку медикаменты, призванные скорректировать дефицит ацетилхолина, имеют невысокую эффективность. Предполагаются иные холинергические эффекты, например, инициация крупномасштабной агрегации амилоида, ведущая к генерализованному нейровоспалительному процессу.
В 1991 году была предложена «амилоидная гипотеза», согласно которой базовой причиной заболевания являются отложения бета-амилоида (Aв). Ген, кодирующий белок (APP), из которого образуется бета-амилоид, расположен на 21 хромосоме. Интересным фактом в поддержку амилоидной гипотезы является то, что практически у всех доживших до 40 лет людей, страдающих синдромом Дауна (дополнительная копия 21 хромосомы либо ее участка), обнаруживается Альцгеймер-подобная патология. К тому же APOE4, основной генетический фактор риска болезни Альцгеймера, приводит к избыточному накоплению амилоида в тканях мозга ещё до наступления симптомов. Более того, у трансгенных мышей, в организме которых вырабатывается мутантная форма человеческого гена APP, в мозге происходит отложение фибриллярных амилоидных бляшек и отмечаются другие патологические признаки, свойственные болезни Альцгеймера. Экспериментальная вакцина продемонстрировала способность очищать мозг от амилоидных бляшек в ранних испытаниях на людях, однако не оказала значительного воздействия на деменцию.
Не обнаружено уверенной корреляции накопления бляшек с потерей нейронов. Это говорит в поддержку тау-гипотезы, согласно которой каскад нарушений запускается отклонениями в структуре тау-белка.
Предположительно, нити гиперфосфорилированного тау-белка начинают объединяться между собой, образуя в итоге нейрофибриллярные клубки внутри нервных клеток. Это вызывает дезинтеграцию микротрубочек и коллапс транспортной системы внутри нейрона, приводя сначала к нарушению биохимической передачи сигналов между клетками, а затем и к гибели самих клеток.
Патогенез
Нейропатология
Болезнь характеризуется потерей нейронов и синаптических связей в коре головного мозга и определённых субкортикальных областях. Гибель клеток приводит к выраженной атрофии поражённых участков, в том числе к дегенерации височных и теменной долей, участков фронтальной коры и поясной извилины.
Как амилоидные бляшки, так и нейрофибриллярные клубки хорошо заметны под микроскопом при посмертном анализе образцов мозга больных. Бляшки представляют собой плотные, в большинстве случаев нерастворимые отложения бета-амилоида и клеточного материала внутри и снаружи нейронов. Внутри нервных клеток они растут, образуя нерастворимые закрученные сплетения волокон, часто называемые клубками. У многих пожилых людей в мозге образуется некоторое количество бляшек и клубков, однако при болезни Альцгеймера их больше в определённых участках мозга, таких как височные доли.